基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型

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基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型

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毕业论文范文题目：基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型，论文范文关键词：基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型
基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：血友病乙的发生是由于位于X_q27.1的凝血因子IX基因结构改变而使凝血因子IX缺失或结构异常并致其功能缺乏，从而导致程度不同的凝血功能障碍。从大量的临床资料来看，导致血友病乙发病的基因缺陷的形式具有多样性，包括缺失、插入、突变等。各种基因缺陷引起凝血因子IX的生成过程中包括基因转录、翻译及翻译后修饰等各个环节异常，使血液中凝血因子IX的蛋白质构成、结构发生变化，继而导致其凝血活性、免疫原性发生不同程度的改变，从而表现出程度不一的临床症状。近年来血友病乙成为探讨遗传病发病机理、基因诊断、基因治疗的主要研究对象，对这些研究的深入需要有良好的能够精确模拟血友病乙（本文此处忽略..）真实发病机制的动物模型。已经报道的几个血友病乙小鼠模型大多是基因较大片段的缺失造成的，本研究所应用的凝血因子IX基因剔除小鼠基因组中，凝血因子IX基因的启动子至外显子c区段被neo△HPRT基因取代，使凝血因子IX基因失去转录功能，在血浆中无凝血因子IX蛋白。在本研究中对此动物模型进行了鉴定，通过分子水平分析，表明凝血因子IX基因没有转录产物，该小鼠繁殖过程中没有发生回复突变；血浆PT，KPTT测定结果显示该小鼠具有人血友病乙相应临床特征。以上策略建立的血友病乙小鼠模型基因组中较大范围的DNA缺失可能会对邻近基因功能产生影响，同时也不能真实地反映出血友（此处忽略..）病乙的自然发生的病理机制。我们在此凝血因子IX基因剔除小鼠基础上，根据临床资料选取导致血友病乙发生的突变，在体外将突变点引入人凝血因子IX小基因中，构建含有特定突变的人凝血因子IX基因表达载体。该载体包括由人凝血因子IX基因编码区及第一内含子(位于正常位置)构成的人凝血因子IX小基因(hFIXml)、4个拷贝的MCK增强子(MCKe)、鸡β-肌动蛋白启动子(bA)及PolyA，命名为pMe4bAIXml质粒。用显微注射法将该含特定第二军医大学硕士学位论文（中文摘要部分）99级遗传学专业突变的人凝血因于IX小基因表达载体注射入该鼠系的受精卵雄原核，再将它们分别回输假孕受体母鼠的（本文此处忽略..）输卵管中，以产生能够精确模拟血友病乙真实发病机制的转基因动物模型。本研究中共选取了三个有代表意义的突变（R338A、C36lR、G363R），选取其中两个含特定突变的线性化载体进行注射。PMe4bANmld（含R338A，此突变提高凝血因于IX活性）共注射入623颗凝血因子IX基因剔除小鼠受精卵雄原核，产仔28只，存活19只，未鉴定出阳性小鼠。pMe4bAIXml－2（C361R，含有止类突变点的患者血浆中凝血因子IX蛋白的凝血活性小于正常水平的1％，其免疫原性也小于正常水平的1％。）共注射入817颗凝血因子工X基因剔除小鼠受精卵雄原核，产仔69只，存活63只。采用PCR，基因组Southern杂交筛选法鉴定小鼠，证（文章此处忽略..）实6只小鼠（l只为死亡小鼠）基因组中整合有pMe4bAIXel－2质粒，并对PCR产物进行测序，证实转基因结构特征符合设计要求，突变点仍存在，没有发生回复突变。RTICR结果表明有4只小鼠有该原核注射载体的转录产物产生。以基因组Southern杂交阳性小鼠为Founder小鼠，通过选育建系获得的小鼠模型无疑将可以进行血友病乙分子生物学相关分析，为研究凝血因子IX基因结构与功能的关系积累资料，同时也为血友病乙基因治疗的基础研究提供更有临床代表性的动物模型。

以上为本篇毕业论文范文基于凝血因子Ⅸ基因剔除小鼠建立血友病乙转基因动物模型的介绍部分。

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