全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成

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全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成

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毕业论文范文题目：全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成，论文范文关键词：全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成
全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病。传统的肿瘤化疗药物因其细胞毒性的固有性质而具有广泛且严重的毒副作用,并易产生耐药性。因此,抗肿瘤研究方向转向寻找特异性高、病人耐受性好的新靶点。当血管生成被发现与肿瘤的生长和转移密切相关时,抗血管生成手段就成为肿瘤治疗的新希望。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是促血管生成的强效因子,自其被发现以来就激起了广大研究者的兴趣,成为抗血管生成的重要靶点。VEGF促血管生成的功能主要由其受体KDR介导,抑制KDR的活化可有效抑制VEGF的信号传导,从而达到抑制血管（略..）生成、抑制肿瘤生长的目的。目前的小分子抑制剂均作用于KDR的酪氨酸激酶域,与ATP竞争性地与KDR结合,抑制受体的活化,从而实现抑制血管生成的作用。目前已经报道的VEGF受体抑制剂的先导物均由随机筛选得到,国外的研究小组已对这些先导物进行了全面细致的衍生物设计,它们在抑制VEGFR的强度和选择性上都表现出令人较为满意的结果。然而在进一步的结构改造和结构优化中,由于缺少与靶酶的作用机制信息,逐渐表现出诸多限制和不足。1999年,McTigue等报道了KDR的酪氨酸激酶域晶体结构,为基于靶酶结构进（此处忽略..）行合理药物设计与结构优化提供了重要信息。基于此,本课题采用计算机辅助药物设计的方法来设计、发现新的先导化合物,为开发具有自主知识产权的VEGFR抑制剂打下基础。首先,我们使用AutoDock3.05软件对已报道的两大类VEGFR抑制剂与KDR进行了分子对接研究,确定了抑制剂与靶酶的结合构象和靶酶活性腔内与结合有关的关键残基,讨论了抑制剂的抑制常数与抑酶活性之间的线性关系。对接结果显示,抑制剂占据ATP的腺嘌呤环位点,与KDR绞链区的骨架原子形成保守的氢键,抑制剂母环上的侧链则伸入KDR的疏水（文章此处忽略..）腔与之发生疏水相互作用。靶酶活性位点的特定残基的侧链还可与配体分子形成非保守的氢键,增强结合力。通过对对接结果的分析,我们认为此类抑制剂具有的共同特征为:疏水性的平面母环结构,能形成两个保守氢键的氢键供体和受体,伸向靶酶疏水腔的疏水性侧链以及能形成额外氢键的氢键受体。-i-WP=6第二军医大学·硕士学位论文·摘要在通过分子对接确定抑制剂的活性构象的基础上,我们分别考察了两类抑制剂的三维定量构效关系。抑制剂分子采用rmsFit叠合方法,采用自行编写的系统网格搜寻程序搜寻预测能力最好的网格坐（本文此处忽略..）标,采用偏最小二乘法,先用交叉验证得到到最佳Q2值和最佳主成份数,然后用非交叉验证导出CoMFA和CoMSIA模型。模型的Q2值都大于0.5,对活性的预测值和实验值有很好的相关性。通过对CoMFA和CoMSIA模型的分析,确定了抑制剂上对活性有利的立体大基团、疏水性结构、电性基团以及氢键供受体等在靶酶活性结合部位的空间分布情况。在以上工作的基础上,我们设计并选择了一类全新结构的4-吡啶甲基-7-取代苄基-1-异喹啉胺化合物,设计了其合成路线并完成了部分合成工作。

以上为本篇毕业论文范文全新VEGF受体抑制剂的计算机辅助设计与部分合成的介绍部分。

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