化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究

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化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究

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毕业论文范文题目：化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究，论文范文关键词：化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究
化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：目的自然杀伤T(naturalkillerTcells,NKT)细胞是一类能够识别非经典的MHCⅠ类分子CD1d所递呈的糖脂抗原的特殊类型的T淋巴细胞,同时表达NK和T细胞表面标志NK1.1和TCR。NKT细胞经内源性配体鞘糖脂iGb3(isoglobotrihexosylceramide)和外源性糖脂配体α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)活化后能够分泌IFN-γ、IL-4和IL-13等多种细胞因子,在抗肿瘤、抗病毒感染、自身免疫耐受和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。但由于激活后的NKT细胞能够同时分泌Th1和Th2两型细胞因子,影响了iGb3或α-GalCer对免疫相关疾病的治疗效果,因而限制了其临床应用。因此,若能发现有效的途径,积极调控两型细胞因子的相对产生量,糖脂分子将会在临床应用中发挥更广泛的作用。研究发现对α-GalCer的鞘鞍醇链进行截短所得的类似物OCH,可通过降低糖脂分子-CD1d复合物的稳定性和增强糖脂分子-TCR的亲和力来实现IL-4的优势分泌。而另有研究表明将连接糖基部分与另外两条链的O原子用C原子代替后产生的α-GalCer类似物α-C（略..）-GalCer,可以通过增强糖脂分子各部分之间连接的稳定性而延长了与CD1d和NKT细胞作用的时间来实现IFN-γ的优势分泌。提示,针对性改造糖脂,可以诱导NKT细胞Th1/Th2型细胞因子的分泌。虽然有众多学者设计不同的位点对糖脂行各种修饰改造,并分析改造后的糖脂活化NKT细胞方面功能和结构的差异,但目前缺乏对于内源性配体iGb3进行改造的研究。鉴于此,我们对iGb3和α-GalCe进行修饰,获得了一批化学修饰的iGb3和α-GalCe类似物,在前期工作中,我们初步筛选出两种类似物4-HO-iGb3和4'''-dh-iGb3具有优势诱导小鼠肝脏NKT细胞Th1型细胞因子的分泌能力。本研究采用四聚体染色法进一步筛选并确定经过化学修饰的iGb3类似物细胞因子的优势分泌,并在此基础上,深入探讨糖脂/APC/TCR间的相互作用以及细胞微环境等一些影响NKT细胞因子分泌的重要因素,为糖脂类分子的设计和临床应用提供新的策略和依据。方法(1)流式细胞术法检测iGb3类似物和α-GalCer类似物对小鼠肝脏、脾脏中NKT细胞的数量和胞内细胞因子IFN-γ和IL-4的表达情况,以（略..）及转录因子STAT1和STAT6的STAT1磷酸化水平。(2)体外诱导小鼠骨髓来源树突装细胞的分化和成熟。(3)ELISA法检测化学修饰的iGb3类似物作用后小鼠血清中和细胞培养上清中细胞因子IFN-γ和IL-4的分泌水平。(4)实时定量PCR检测小鼠脾脏淋巴细胞中IFN-γ、IL-4、GATA-3和T-bet的基因表达情况。(5)QSAR软件分析糖脂分子与NKT细胞上TCR受体以及APC细胞上CD1d分子的亲和力高低。(6)蛋白质免疫印迹检测iGb3类似物对小鼠脾脏淋巴细胞转录因子T-bet和GATA-3的蛋白表达情况。结果一、化学修饰的iGb3类似物4’’’-dh-iGb3优势诱导小鼠肝脏和脾脏NKT细胞分泌IFN-γ予C57BL/6小鼠腹腔注射iGb3及其类似物,发现与iGb3刺激组相比,化学修饰的iGb3类似物4’’’-dh-iGb3虽然并不增加肝脾NKT细胞的比例和数量,但可明显增强肝脾NKT细胞胞内IFN-γ的表达、分泌及血清中IFN-γ水平,而对Th2类细胞因子IL-4的表达和分泌无明显影响。用骨髓来源的DC负载糖脂,体外刺激小鼠的NKT细胞系,检测NKT细胞胞内细胞因子表达和上清细胞因子含（此处忽略..）量,亦得到了类似的结果。二、4′′′-dh-iGb3可增强糖脂与CD1d、糖脂与NKT细胞TCR之间的结合力和稳定性运用QSAR软件,在计算机上模拟糖脂、抗原递呈细胞的CD1d分子以及NKT细胞的TCR分子的空间结构,并进行分子结构之间的对接,发现在iGb3鞘鞍醇链引入HO可以形成一个疏水键,与原来酰基链上现有的HO一同直接地深入到CD1d分子形成的疏水性抗原结合口袋中,而增强了与CD1d分子上氨基酸Asp80(C)之间的亲和力;对糖基进行脱氧处理,使糖脂在与TCR分子氨基酸Lys167结合的空间位置由糖脂的此侧转变为糖脂的彼侧,使糖脂与TCR之间的结合分数由原来的3.3显著提高到4.9,增加了4'''-dh-iGb3与NKT细胞TCR的结合能力。即:修饰后的4’’’-dh-iGb3具有较iGb3更强的与抗原递呈细胞CD1d分子结合的亲和力及与NKT细胞TCR结合的稳定性。三、4’’’-dh-iGb3能够上调Th1类细胞因子相关转录因子STAT1的磷酸化和T-bet的表达水平予C57BL/6小鼠腹腔注射iGb3及其类似物或体外刺激小鼠的NKT细胞系,观察NKT细胞调控Th1/Th2类细胞因子表达相（文章此处忽略..）关转录因子的表达情况,发现与iGb3相比,4’’’-dh-iGb3能够上调NKT细胞调控Th1类细胞因子产生的转录因子STAT1的磷酸化和T-bet的表达,而调节Th2类细胞因子产生的转录因子STAT6的磷酸化和GATA-3的表达差异不显著。结论(1)iGb3类似物4’’’-dh-iGb3能够诱导小鼠NKT细胞优势分泌Th1类细胞因子IFN-γ。(2)4’’’-dh-iGb3可提高糖脂与CD1d、糖脂与NKT细胞TCR之间的稳定性和亲和力,从而促进NKT细胞的活化和Th1类细胞因子的分泌。(3)4’’’-dh-iGb3可增强调控Th1/Th2分化的转录因子STAT1的磷酸化和T-bet的表达,从而促进NKT细胞IFN-γ的表达和分泌。(4)4’’’-dh-iGb3可以作为新型免疫增强剂用于抗肿瘤和感染性疾病的治疗。

以上为本篇毕业论文范文化学修饰的iGb3类似物优势诱导NK细胞分泌Th1类细胞因子的分子机制研究的介绍部分。

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