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脂质纳米载体的制备与细胞转运研究

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毕业论文范文题目：脂质纳米载体的制备与细胞转运研究，论文范文关键词：脂质纳米载体的制备与细胞转运研究
脂质纳米载体的制备与细胞转运研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：固体脂质纳米粒(SolidLipidNanoparticles,SLN)由甘油三酯、复合甘油酯以及蜡类等天然或合成的脂质材料制备,是继传统的乳剂、脂质体、聚合物微粒后近年来研究活跃的一种缓控释靶向胶粒给药系统。SLN具有稳定性高、药物泄漏少、口服生物利用度高、毒性低、能大规模生产等优点,但同时也存在不少缺点,如有限的载药能力、储藏过程中药物排挤等问题。为改善SLN的载药能力和包封率,目前已有一些研究对传统的SLN制备方法如溶剂扩散法、微乳法、高压乳匀法等方法进行了改进。本研究引入了已在化工及生化产业中广泛应用的“纳米反应器”(nanoreactor)的概念,对SLN的制备方法进行了改进,在微小的反应空间中采用溶剂扩散法制备SLN,以获得包封率和载药量较高的SLN。采用水/Tween80/Span80/正己烷组成的平均粒径为27.1nm稳定W/O型微乳体系,可作为制备SLN的纳米反应空间。以丙酸倍氯米松(clobetasolpropionate)为模型药物,以单硬脂酸甘油酯(monostearin)作为脂质材料,考察载药SLN的理化性质,并与用传统水性溶剂扩散法制备的SLN进行比较。新方法中,较小的反应空间更有利于形成具有小粒径（文章此处忽略..）分布(40.8nm和243.9nm的双峰分布)和高载药能力特性的SLN,在投药量为20%时其实际载药量可高达15.9%。体外释放试验表明,这种SLN的释药速率大于传统方法制备的SLN,且药物含量变化对释药曲线影响不大。目前SLN的口服给药方式因方便、快捷、患者适应性强,已成为研究热点,但SLN等微粒系统的吸收转运受胃肠道不同部位的结构特征和生理环境的影响很大。因此,本研究以能分化出类似于小肠上皮细胞生理特性的Caco-2细胞(人体结肠腺癌细胞,thehumancolonadenocarcinomacelllines)为模型,考察了SLN给药系统在Caco-2单层细胞上的跨膜转运机理,并进一步利用肠道单向灌流的方法,对载药SLN的在体吸收进行了研究。研究中采用硬脂胺-异硫氰基荧光素(Octadecylamine-fluoresceinisothiocyanate,ODA-FITC)作为荧光标记物,通过水性溶剂扩散法制备荧光标记的单硬脂酸甘油酯SLN。ODA-FITC以SLN作为药物载体后,在Caco-2单层细胞上的表观渗透系数(apparentpermeabilitycoefficient,Papp)可从1.36×10~(-6)cm/s提高至47.3×10~(-6)cm/s,吸收（文章此处忽略..）量可增加35倍,体现了SLN在提高药物转运上的优势。SLN的细胞转运存在着明显的粒径和浓度依赖性,粒径越小,浓度越低,SLN的转运能力越强。当SLN粒径大小在100mm左右时,Papp_(APtoBL)可高达287.1×10~(-6)cm/s。采用秋水仙素抑制、空白SLN竞争等条件能够抑制SLN在Caco-2细胞上的主动转运。实验结果表明,SLN从肠腔侧(apical面,AP)向基底侧(basolateral面,BL)进行跨细胞转运时,细胞间隙的被动转运和细胞吞噬摄取引导的主动转运两种方式共同起作用。在单甘酯中加入液态油酸(Oleicacid)制备得到的纳米结构脂质载体(NanostructuredLipidCarriers,NLC),其转运能力显著提高,并且随着油酸含量的增加,纳米粒与细胞间的亲和力逐渐增强,更利于细胞的融合和转运,NLC的渗透系数可从47.3×10~(-6)cm/s增加到78.7×10~(-6)cm/s。同时,在人体肠道的Peyer's集合淋巴小结中,存在着一种特殊的微皱褶或膜样上皮细胞,简称为M细胞(Membranous/microfoldcell),其形态结构与邻近的肠上皮细胞相比,表面微绒毛排列不整齐,已被证明是微粒给药系统在体内通过Peyer's结吸收的（文章此处忽略..）重要途径。本研究将培养至15天的Caco-2单层细胞与RajiB悬浮细胞共同孵育5天,可分化出M细胞。M细胞的吞饮小泡数量增多,跨膜电阻(transepithelialelectricalresistance,TEER)降低,因此Caco-2单层上分化出M细胞后,主动吞噬能力和细胞间隙转运途径同时增强,SLN的转运系数提高到未分化前单层细胞转运的3倍。P-糖蛋白(P-gp,P-Glycoprotein)是一种能量依赖性的“药物溢出泵”(drugfluxpump),在人体小肠上皮细胞和Caco-2细胞模型上均有表达。作为主动转运的一种方式,P-gp能够将细胞中的药物泵出到细胞外,使胞内药物作用减弱或丧失,细胞由此获耐药性。因此,本研究也利用Caco-2细胞考察了P-gp对载药SLN转运的影响。研究以经阿霉素刺激并产生P-gp高表达的Caco-2单层细胞为模型,可以发现阿霉素(Doxorubicin,DOX)、紫杉醇(Paclitaxel,PTX)、10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin,HCPT)这三种抗癌药在转运时都存在明显的外排现象,即Papp_(BLtoAP)＞Papp_(APtoBL),并且有2-8倍的差距,表明细胞内的药物更倾向（本文此处忽略..）于被排出到肠腔侧(AP),加入P-gp抑制剂维拉帕米(Verapamil)之后,各种药物的Papp_(BLtoAP)均有所减小,且基本上接近于Papp_(APtoBL),外排的药物量减少1-4倍,同时正向吸收转运的量增加1-2倍。采用SLN给药后,外排现象减弱更明显,药物从肠腔侧(AP)向基底侧(BL)的正向转运能力可提高1-6倍,并且SLN给药系统因能躲避P-gp的识别,其细胞转运能力与包裹于其中的抗癌药物种类无关,各种载药SLN的Papp_(BLtoAP)均在8.5×10~(-6)cm/s左右。同时,采用单向灌流法模拟胃肠道的生理环境,发现SLN作为药物载体在同样有P-gp分布的大鼠小肠上也具有良好的促进吸收作用,罗丹明和阿霉素的吸收速率都能提高至游离药物的7.5倍左右,并且SLN对吸收的促进作用远高于传统的P-gp抑制剂维拉帕米。

以上为本篇毕业论文范文脂质纳米载体的制备与细胞转运研究的介绍部分。

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