新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究

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新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究

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毕业论文范文题目：新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究，论文范文关键词：新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究
新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquriedimmunodeficiencysyndrome,AIDS),已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。它是由人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirustype,HIV)感染引起的严重传染性疾病。尽管目前随着抗艾滋病药物的种类和数量的增加和高效抗逆转录病毒治疗(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)的普遍实施,使AIDS发病率和死亡率大大降低,但是HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题,迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物和新的临床治疗方案,尤其是对高效、低毒、抗耐药、廉价的药物的研发成为当务之急。逆转录酶(Reve（本文此处忽略..）rsetranscriptase,RT)在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂是HAART疗法的重要组成部分。其中,非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NNRTIs)因具有高效、低毒、高选择性等特点而倍受关注。NNRTIs具有结构多样性,但都作用于RT的疏水性结合口袋,通过疏水性相互作用抑制酶的活性,是逆转录酶的非竞争性抑制剂。但是由于耐药毒株的蔓延使该类药物迅速丧失临床效价。因此新型、高效、低毒、广谱抗耐药的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的重要方向之一。至今已报道50多类NNRTIs,取代的噻吩并[3,4-e][1,2,4]噻二嗪衍（略..）生物(TTDs)为其中较为典型的一类,多个化合物均显示出较好的研究和开发前景。这促使我们对其作进一步的结构修饰和改造,以期发现新型的NNRTIs。取代的噻吩并[3,4-e][1,2,4]噻二嗪衍生物(TTDs)是一类对核苷及非核苷类抑制剂的变异、耐药毒株均有较高活性的NNRTIs。其先导化合物QM96625具有较高的抗HIV-1活性,EC50为0.1μM,SI1190。而取代苯并[2,1,3]噻二嗪三酮(BTDs)是在开发抗病毒药物时发现能在低摩尔浓度抑制HIV-1的一类化合物,其中化合物70和71对HIV-1抑制活性达到μM水平。本研究以HIV-1RT为靶点,基于(?)NNRTIs-RT“蝴蝶型”结构要求,以先前发现的TTDs和BTDs为先导物,通过构效关系分析,在对RT与NNRTIs复合物三维结构的解（此处忽略..）析及分子模拟分析的基础上,按照生物电子等排体药物设计原理,对噻吩并噻二嗪“蝴蝶母体”的五元环部分进行亲脂性结构改造,设计合成了全新结构的1,5,6,7-四氢环戊烷[c]-[1,2,6]噻二嗪-4-氧-2,2-二酮衍生物(TCTDs)。TCTDs衍生物的合成是以环戊酮-2-羧酸乙酯为起始原料,经转氨基反应后与Boc保护的氨基璜酰氯反应,脱去保护基,在碱性环境下自身环合得到关键中间体1,5,6,7-四氢环戊烷[c]-[1,2,6]噻二嗪-4-氧-2,2-二酮。后经两步选择性烃化反应共得到24个目标化合物。所合成化合物的化学结构由IR、MS以及1H-NMR光谱分析确证。将合成的TCTDs类衍生物进行了初步的抗HIV-1(ⅢB)及抗HIV-2(ROD)活性筛选。结果表明,目标化合物的毒性普遍较高,该类化（本文此处忽略..）合物均没有表现出明显的HIV抑制活性,说明TCTDs衍生物的空间结构可能不符合RT-NNRTIs“蝴蝶型”三维结构适配性要求。对这一系列化合物正进行人巨细胞病毒(HCMV)活性筛选,期望能有所收获,为此类化合物的进一步研究和开发提供有益指导。总之,我们以高效的先导化合物TTD、BTD衍生物为模板,根据药物设计“生物电子等排”原理,设计并合成了24个结构全新的化合物,并完成了活性筛选。但尚未发现具有明显抗HIV活性的化合物,为此类化合物的后期研究提供了指导依据。

以上为本篇毕业论文范文新型取代TTDs类HIV-1 NNRTIs的设计、合成及活性研究的介绍部分。

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