调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究

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调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究

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毕业论文范文题目：调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究，论文范文关键词：调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究
调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)是被广泛滥用的毒品之一,长期服药可造成多巴胺能神经元凋亡、引起严重的运动失调,学习记忆下降、认知和判断力丧失。METH可通过逆转多巴胺转运体的作用升高胞外多巴胺(dopamine,DA)浓度,激活纹状体-黑质的GABA能神经传导通路升高纹状体中谷氨酸(glutamate,Glu)浓度,对神经元产生损伤作用。胞外Glu水平是通过谷氨酸转运体和轴突终末释放的谷氨酸总量精确调控的。调控谷氨酸转运体的表达可缓解谷氨酸的兴奋性毒性,那么通过调控谷氨酸转运体的表达,减少突触间隙中Glu浓度是否能缓解METH所引起的神经损伤呢?因此,本实验研究如下:实验目的:探讨METH对神经元造成损伤时不同脑区谷氨酸转运体表达量的变化,调节谷氨酸转运体(GLT1和VGLUT1)的表达是否能缓解其神经损伤程度,以及GLT1和VGLUT1蛋白表达量的变化与DA、Glu、GABA释放的关系。实验方法:1.建立甲基苯丙胺致神经损伤的急性、亚急性处理动物模型。按照大鼠刻板行为评分标准,以大鼠出现重复的嗅探、摇头、抬头和旋转等刻板行为症状,评分结果大于2分为模型建立成功标准。2.采用尼氏染色法检测神经元中尼氏小体。完成行为学检测后的大鼠,麻醉后灌流,断头取脑、固定、脱水后进行冰冻切片,取含有皮层、海马、纹状体和伏隔核的切片并展片于多聚赖氨酸包被过（文章此处忽略..）的玻片上。尼氏染色后封片晾干,显微镜下观察,细胞呈现斑驳的蓝(紫)色染色。3.利用real-timePCR法检测VGLUT1与GLT1的mRNA水平的变化。TRizol法提取组织总RNA,以β-肌动蛋白作为内参物,分析谷氨酸转运体的mRNA表达变化。4.利用western-blot技术检测VGLUT1与GLT1蛋白表达的变化。分别提取不同脑区的蛋白,用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,电转移技术将蛋白质转至NC膜上,与相应的抗体结合,用化学发光法检测目的蛋白。5.利用清醒动物脑微透析技术,结合高效液相-荧光化学检测方法,测定大鼠纹状体等脑区胞外谷氨酸、甘氨酸和DA等神经递质的含量,分析甲基苯丙胺对不同脑区氨基酸释放的影响。实验结果:1.大鼠腹腔注射METH5mg·kg-1,10mg·kg-1,20mg·kg-1和40mg·kg-1,能剂量依赖性地出现重复的嗅探、摇头、抬头和旋转等刻板行为,评分结果显示,除5mg·kg-1剂量组大鼠刻板行为小于2分(1.4±0.5),与盐水对照组无显著差别外,其余3个剂量组刻板行的评分结果分别为(2.8±0.37)分、(3.2±0.2)分、(4.2±0.2)分,与盐水对照组比较均有统计学差异(P0.05),其中40mg·kg-1组反应程度最强,与5、10、20mg·kg-1剂量组相比均有显著性差异。因此确定在后续试验中,METH急性处理模型的给药剂量为40mg·kg-1;由于40mg·kg-1组动物有明显的毒性反应症状,连续给药可造成死亡（略..）,所以在METH亚急性给药试验中剂量确定为10mg·kg-1。2.谷氨酸转运体调节剂头孢曲松200mg·kg-1ip预防给药,对METH急性、亚急性处理所诱导的大鼠刻板行为增加(约为盐水对照组3.7倍)有明显的抑制作用,以刻板行为评分计算,头孢曲松预防组的评分约为METH对照组的67.5%。提示,调节谷氨酸转运体的表达,能够部分缓解METH所致的大鼠刻板行为的产生。3.尼氏染色试验结果显示,METH急性、亚急性给予大鼠后,可以导致纹状体神经元中尼氏小体显著减少,甚至消失;头孢曲松预防给药能够缓解METH对神经元的损伤情况。此结果进一步证明了METH致神经元损伤与兴奋性氨基酸毒性密切相关,增强谷氨酸转运体的功能可以显著改善METH对神经元的损伤。4.谷氨酸转运体VGLUT1位于突触前的囊泡膜上,负责将胞浆中的Glu转运入突触囊泡中,有兴奋性刺激时将其释放到突触间隙;GLT1位于中枢星状胶质细胞和神经元的细胞膜上,其功能是摄取突触间隙中的Glu,终止兴奋性传递。METH急性处理后,纹状体和伏隔核中VGLUT1蛋白表达与盐水对照组相比,分别增加66%、102%;GLT1蛋白的表达也明显增加,与盐水对照组相比,分别增加23%、53.7%。预防给予头孢曲松200mg·kg-1ip后再给METH处理,可使纹状体和伏隔核VGLUT1蛋白表达降低,与METH对照组相比分别降低20%、56%;GLT1的水平进一步上调,比METH组分别增加15%、36%。（略..）经统计分析,各组间有显著性差异(P0.05)。此结果表明,头孢曲松不仅能够通过促进GLT1的表达减少突触间隙GLu浓度,同时抑制VGLUT1的表达减少Glu的释放量,综合效应是缓解了Glu的兴奋性毒性。5.METH亚急性处理显著增加大鼠纹状体、伏隔核、前额皮层和海马中GLT1蛋白的表达量,与盐水对照组相比,分别增加60%、40.9%、28.3%和68.6%;VGLUT1蛋白表达量与盐水对照组相比,在纹状体和伏隔核中分别增加66%、52.9%,在皮层和海马中增加不明显。头孢曲松预防给药后,GLT1蛋白表达量与METH组比较略有降低,降低幅度10~14%,无统计学意义;VGLUT1蛋白表达量的变化与急性处理相同,也成下降趋势,其中纹状体下降最明显(约20%)。6.METH亚急性处理显著上调大鼠纹状体和海马中GLT1mRNA水平,与盐水对照组相比,上调分别为90%、15%,对伏隔核和前额皮层中GLT1mRNA水平没有显著性影响;纹状体中VGLUT1mRNA水平,增幅达160%;伏隔核中VGLUT1mRNA水平降低约70%,前额叶皮层和海马中VGLUT1mRNA水平没有明显变化。头孢曲松预防给药后,纹状体和海马中VGLUT1mRNA水平与METH组相比,分别降低50%,40%;伏隔核中VGLUT1mRNA水平升高达140%,前额皮层中VGLUT1mRNA水平无显著性变化,纹状体、伏隔核、皮层和海马中GLT1mRNA水平与METH相比无显著性变化。7.清醒动物脑微透析结果显示,急性给予METH（此处忽略..）后,胞外Glu浓度持续增加,在本试验检测时间(0~6h)范围内,与基础平衡值相比,在给药5.5h时Glu浓度已增加450%。胞外DA水平在1h达峰值,与基础平衡值相比,浓度增加1248.6%。与METH组相比,头孢曲松预防给药可明显降低大鼠纹状体胞外Glu浓度(P0.05);抑制胞外DA水平升高,但1h时胞外DA水平与基础平衡值相比仍增加838.4%。实验小结:METH急性、亚急性处理均能引起大鼠不同脑区的神经损伤、胞外Glu浓度增加、谷氨酸转运体GLT1和VGLUT1蛋白表达发生变化;调节谷氨酸转运体表达,降低胞外Glu浓度,能够减少METH引起的大鼠刻板行为和缓解神经元损伤。以上试验结果证明,METH的神经毒性与兴奋性氨基酸的过度释放密切相关,谷氨酸转运体有可能成为防治METH神经毒性的药物靶标。

以上为本篇毕业论文范文调控谷氨酸转运体对甲基苯丙胺致神经损伤的作用研究的介绍部分。

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