叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价

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叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价

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毕业论文范文题目：叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价，论文范文关键词：叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价
叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：肿瘤多药耐药性系指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉抗药性,它是一种独特的广谱耐药现象。肿瘤MDR形成机制非常复杂,在已阐明的多种肿瘤细胞的耐药机理中,药物外排泵蛋白P-糖蛋白(P-gp)在细胞膜上的过度表达是肿瘤MDR产生的主要原因。目前,针对P-gp耐药蛋白和耐药机制,肿瘤MDR的逆转策略主要体现在采用载体给药系统和多药耐药逆转剂逆转MDR。紫杉醇最早是新型抗肿瘤活性成分,主要用于治疗转移性卵巢癌和乳腺癌。维拉帕米作为一种钙离子通道阻滞剂,也是应用最早的MDR逆转剂。本实验中我们将维拉帕米和紫杉醇共同包载在DOMC-FA载体内制备紫杉醇抗耐药性主动靶向制剂。首先,用脱氧胆酸疏水性修饰O-羧甲基壳聚糖,得到一种两亲性的聚合物,然后与叶酸偶联开发一种新型的具有潜在肿瘤靶向作用的药物传输系统。实验通过红外光谱法、核磁共振波谱法(氢谱)、X-射线衍射分析了聚合物的结构特征。说明脱氧胆酸和叶酸成功的接枝到O-羧甲基壳聚糖上。聚合物在水溶液中的自聚集的理化性质通过核磁共振波谱法、粒径测定、Zeta电势、荧光色谱、透射电镜方法得以研究。在pH7.4的磷酸缓冲盐溶液中,自聚集物的平均粒径大小随着脱氧胆酸取代度的增加而减小。DOMC和DOMC-FA自聚物的平均粒径分别在231-383nm和179-212nm,并且具有窄的和单式的粒径分布。自聚物的透射电镜形态为球形的。自聚集体的Zeta电势在-20mV左右,其表面被带负电荷的O-羧甲基壳聚糖所覆盖。聚合物的临界角束浓度与脱氧胆酸的取代度有关,其值比（本文此处忽略..）低分子量的表面活性剂稍低。DOMC的临界角束浓度范围为0.027-0.065mg/mL,DOMC-FA的临界角束浓度值比DOMC7稍微小一些。聚合物的平均粒径和临界角束浓度值依赖于其取代度,并且随着pH的变化而有所变化。通过实验考查以自组装法制备载药纳米胶束。制备的DOMC-FA/PTX纳米胶束的载药量为33.61%,包封率高达84.32%,胶束的平均粒径为258.2nin,粒径分布的范围均较窄。用与载紫杉醇相似的工艺包载维拉帕米,DOMC-FA/VRP纳米胶束的药物和载体质量选择为15：25时,其相应的载药量高达33.42%,包封率高达82.28%；DOMC-FA/(PTX+VRP)纳米胶束中紫杉醇和维拉帕米的包封率依次为95.28%和71.15%,DOMC-FA/VRP胶束的平均粒径为269.7nm,DOMC-FA/(PTX+VRP)胶束的平均粒径为299.4nm,粒径分布的范围均较窄。所制备纳米胶束的Zeta电势值均为负值,大约-18mV,说明纳米胶束的表面被羧甲基壳聚糖带负电的羧基所覆盖。纳米胶束室温放置3个月后,其外观、粒径和包封率均无较大的改变；而在冷藏条件下放置6个月后,外观、粒径和包封率略有变化,但仍符合要求,说明载药纳米胶束具有较好的稳定性。体外释放试验中,两种DOMC/PTX和DOMC-FA/PTX纳米胶束的累积释药曲线相似,与紫杉醇溶液的释药相比具有很明显的缓释作用。载药的DOMC和DOMC-FA胶束是一种复杂体系,DOMC的消化和降解比较缓慢,因此药物的释放呈现缓释行为。说明这种胶束载体不仅增加了难溶性药物的溶解度,而且持续控制药物的释放。DOMC-FA/VRP和DOMC-FA/(PTX+VRP)纳米胶束中（本文此处忽略..）紫杉醇和维拉帕米的累积释药曲线相似,与其溶液的释药相比具有很明显的缓释作用。DOMC-FA/(PTX+VRP)中紫杉醇的释药速率较维拉帕米慢,但二者从DOMC-FA/(PTX+VRP)释放出的分子摩尔比例仍然在1：250左右,不影响协同耐药的逆转效果,进一步说明DOMC-FA/(PTX+VRP)胶束能够很好的控制释放药物达到肿瘤的有效治疗。再者,药物从胶束中的释放呈现一定的pH依赖性。从而进一步说明,该纳米胶束载体系统能够在肿瘤部位释放更多的药物,在肿瘤的治愈方面有潜在的价值。为了研究叶酸靶向胶束被叶酸受体表达细胞的摄取,MCF-7细胞用游离罗丹明-123溶液、载罗丹明-123普通胶束(DOMC/R-123)、载罗丹明-123叶酸靶向胶束(DOMC-FA/R-123)培养不同的时间。结果表明,靶向DOMC-FA/R-123纳米胶束摄取量增高是叶酸受体介导的胞吞作用的增强所致。游离叶酸可竞争性抑制细胞对DOMC-FA/R-123纳米胶束的摄取,说明DOMC-FA/R-123纳米胶束进入细胞主要通过MCF-7细胞表面过渡表达的叶酸受体和靶向DOMC-FA胶束表面叶酸结合而实现细胞的内摄作用。敏感MCF-7细胞的MTT试验、细胞形态观察、凋亡试验证实叶酸修饰的胶束可通过叶酸介导的细胞内摄作用增强肿瘤细胞的杀伤效果。载紫杉醇叶酸胶束(DOMC-FA/PTX)比紫杉醇普通胶束(DOMC/PTX)和市售紫杉醇制剂(Taxol注射液)显示更强的肿瘤细胞毒性作用。这些结果说明,叶酸修饰的聚合物胶束可靶向输送紫杉醇到肿瘤细胞内,并可降低抗癌药物的毒副作用,在实体肿瘤的治疗方面有潜在的应用价值。DOMC-FA/(PT（略..）X+VRP)胶束对耐药MCF-7/ADR细胞显示出比其它制剂强的毒性行为,这主要是因为叶酸受体介导的细胞内吞作用和维拉帕米介导的P-糖蛋抑制作用的协同效果,因而,增强了紫杉醇诱导的细胞毒性、逆转了肿瘤细胞的耐药现象。说明,DOMC-FA/(PTX+VRP)胶束是具有维拉帕米介导的P-糖蛋抑制和叶酸受体介导的细胞内吞的两种机制结合的逆转肿瘤多药耐药的双功能胶束系统,其在多药耐药实体肿瘤的治疗方面会有很好的治疗效果。由小鼠体内组织分布试验表明,小鼠尾静脉注射Taxol注射液和DOMC-FA/PTX胶束后药物在各组织器官的分布发生了改变。结果表明PTX制成DOMC-FA/PTX胶束后可明显延长药物在体内的平均滞留时间,具有明显缓释效应,有助于提高药物的疗效。靶向性评价结果显示,与Taxol注射液相比PTX制成DOMC-FA/PTX胶束后体内行为发生了明显改变,相对摄取率re从高到低依次为脾8.29、肺3.82、肝1.78、血浆1.31、心0.62、肾0.35,显示出明显的脾和肺靶向。DOMC-FA/PTX胶束可靶向于肝脏,肝脏中药物分布量占很大的给药量,药物蓄积于肝脏并形成药物储库。数据表明,DOMC-FA/PTX胶束可极大提高药物在脾脏和肝脏的分布,有助于肝脾疾病的临床治疗,且以肝脾为药物储库缓慢释放药物；同时肺中分布与Taxol注射液相比显著提高,且具有更强的滞留特性,对于PTX对肺中肿瘤疾病的治疗具有重要的临床意义；PTX的主要毒性在于骨髓抑制、心脏毒性和肾毒性,DOMC-FA/PTX胶束使PTX在心、肾的分布极大降低,心脏和肾脏毒性的减少对于P（文章此处忽略..）TX的临床应用具有重要意义。家兔体内的药物动力学研究结果表明,Taxol-Sol和DOMC-FA/PTX胶束注射后其血药浓度-时间曲线特征明显不同。Taxol-Sol血药浓度下降较快呈现出较陡的趋势,PTX在体内很快的被清除；而DOMC-FA/PTX的血药浓度曲线则更为平稳、持久,血药浓度在12h时仍能维持较高水平(0.23μg.ml-1)。两种制剂均符合双室模型特征,药物动力学方程分别为C=30.49e-2.634t+5.641e-0.616t,C=26.422e-1157t+8.213e-0.302t。通过比较药动学参数表可知,Taxol注射液的分布和消除均快于纳米胶束组,DOMC-FA/PTX胶束的AUC值(53.217mg/L-h)明显高于Taxol注射液的AUC值(23.288mg/L-h);纳米胶束的MRT(1.913h)高于Taxol注射液的MRT(0.892h)；胶束的机体总清除率CL(0.158L/h/kg)小于Taxol注射液的机体总清除率CL(0.345L/h/kg)。说明DOMC-FA/PTX纳米胶束静脉注射给药后,可显著延长药物在体内的滞留时间,具有缓释和长循环作用。

以上为本篇毕业论文范文叶酸介导的复方多功能纳米胶束的构建及评价的介绍部分。

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