可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究

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可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究

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毕业论文范文题目：可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究，论文范文关键词：可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究
可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：毒品在整个世界的泛滥,越来越威胁着人类的健康和安全。毒品导致社会生产力的严重丧失,造成日益严重的社会问题。毒品成瘾(drugaddiction)指不择手段、不计后果地强制性获取、使用某种毒品。毒品成瘾一旦形成,即可能成为一种终身性状态,具有极高的复发性,甚至在戒断多年后仍有可能复发。毒品成瘾的形成是一个循序渐进的过程。毒品成瘾过程中,机体发生适应性(adaptation)变化,这些变化包括基因表达和神经元形态上的变化,这些变化会影响神经元功能和神经通路,进而发生行为学上的变化。适应性变化的发生是一个非常复杂的生物学过程,其可发生在神经组织、细胞和分子三个不同水平。神经元树突重塑(dendriteremodeling)是可卡因(cocaine)导致成瘾的结构基础。在典型的神经元,来自胞体的初级树突重复分支建立起一个有特色的树突树(dendritictree),树突分支会生出微小的突起,称之为树突棘(spine),它是大多数兴奋性突触接受信息的位点,而相应的抑制性突触主要分布在树突树的主干上。Robinson报道重复施用可卡因会造成纹状体伏核区(nucleusaccumbens,NAc)中度棘神经元(mediumspinyneuron,MSN)树突增长、分支增加和树突棘的密度增加,而且这种形态变化会在停药后至少维持一个月。结构的改变和学习、长时程增强均有密切联系。结构的改变会带来神经环路的改变、影响神经递质的传递,更重要的是带来突触组织形式的改变。神经元发生结构可塑性变化是多种信号通路参与的结果。本研究拟探（本文此处忽略..）讨可卡因成瘾过程中神经元树突发生重塑可能的分子机制。我们的目标是探讨D1和D3多巴胺受体(dopaminereceptor)信号通路、NMDA(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体信号通路、ERK(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)信号通路以及Rac1是否参与了可卡因诱导的神经元树突重构。我们的策略是通过特异性抑制剂阻断上述信号通路,以探究该信号通路是否参与可卡因诱导的神经元树突重构,进而揭示毒品成瘾过程中神经元树突重塑可能的分子机制。本课题建立了慢性可卡因动物模型,昆明小鼠连续注射可卡因5天,然后停2天,如此循环4次,总共28天,成功制备慢性可卡因动物模型。对慢性可卡因动物灌注取脑进行Golgi-Cox染色,结果显示可卡因作用下纹状体尾壳核(Caudoputamen,CPu)和纹状体伏核的中度棘神经元树突增长,神经元总分支增多和树突棘的密度增加。进而,我们采用D1和D3多巴胺受体抑制剂、NMDA受体抑制剂、ERK抑制剂及Rac1特异性抑制剂阻断相应的信号通路,以探究该信号通路是否参与可卡因诱导的神经元树突重构。主要结果如下:1.应用D1多巴胺受体抑制剂SCH23390和D3多巴胺受体抑制剂NGB2904以探究D1多巴胺受体和D3多巴胺受体是否参与了可卡因诱导的神经元树突重塑。两组昆明小鼠在注射可卡因之前30分钟分别注射SCH23390和NGB2904,制备慢性可卡因动物模型。进而进行Golgi-Cox染色,结果显示:在纹状体Nac和CPu区,应用D1多巴胺受体抑制剂SCH23390后,可卡因诱导的神经元（略..）形态结构的改变会被显著逆转,即:神经元树突增长下降,树突分支和树突棘密度降低,提示D1多巴胺受体在可卡因诱导神经元树突重构中发挥重要的调控作用。而应用D3多巴胺受体抑制剂NGB2904后,神经元树突长度和分支与树突棘密度相比可卡因组均显著性的增高,且有显著性差异,提示D3多巴胺受体在神经元树突重塑中发挥重要的调控作用,而且D1多巴胺受体和D3多巴胺受体在神经元树突重塑中发挥的调控作用是相反的。2.应用NMDA受体抑制剂MK801以探究NMDA受体是否参与了可卡因诱导的神经元树突重塑。该组昆明小鼠在注射可卡因之前30分钟注射MK801,制备慢性可卡因动物模型。进行Golgi-Cox染色后,结果显示:在纹状体Nac和CPu区,MK801显著抑制了可卡因引起的神经元树突增长、分支增加和树突棘密度的增加,这提示NMDA受体在可卡因诱导的神经元树突重构中发挥重要的调控作用。3.应用Rac1的抑制剂NSC23766以探究Rac1是否参与了可卡因诱导的神经元树突重塑。该组昆明小鼠在注射可卡因之前30分钟注射NSC23766,制备慢性可卡因动物模型。进而进行Golgi-Cox染色,结果显示:在纹状体NAc和CPu区,NSC23766显著逆转可卡因引起的树突增长、分支增加和树突棘密度增加,这提示Rac1参与了可卡因诱导的神经元树突重构。4.应用ERK抑制剂SL327探究ERK信号分子是否参与可卡因诱导的神经元树突重塑。该组昆明小鼠在注射可卡因之前15分钟注射SL327,制备慢性可卡因动物模型。进而进行Golgi-Cox染色,结果显示:在纹状体NAc和CPu区,SL327显著抑制可卡因引起的树突增（略..）长、分支增加和树突棘密度增加,这提示ERK参与了可卡因诱导的神经元树突重构。5.电镜观察可卡因及各抑制剂作用下纹状体区超微结构变化。取不同组别的昆明小鼠,灌注取脑,分离纹状体(striatum),制备电镜标本。结果显示:可卡因导致纹状体区神经元突触密度增加24%左右,D1多巴胺受体抑制剂SCH23390、NMDA受体抑制剂MK801和Rac1的抑制剂NSC23766均会导致突触密度显著减少,相比可卡因组分别减少43%,28%和33%。此结果与Golgi-cox染色结果一致。值得提及的是,不同组别超微结构均没有发现明显的结构异常。6.与此同时,为了进一步研究Rho家族在神经元树突重构中的作用,构建了Rho家族慢病毒载体Plenti6/v5-EGFP-RhoAL63,Plenti6/v5-EGFP-RhoANA,Plenti6/v5-EGFP-Rac1NA,Plenti6/v5-EGFP-Rac1L61,并采用G-LISA~(TM)系统对重组载体Plenti6/v5-EGFP-Rac1NA,Plenti6/v5-EGFP-Rac1L61进行了功能鉴定,表皮生长因子(EpidermalGrowthFactor,EGF)刺激后,结果显示:活性突变体Plenti6/v5-EGFP-Rac1L61组与空白Plenti6/v5-EGFP组质粒相比,Rac1活性明显升高,达1.6倍;而无活性突变体Plenti6/v5-EGFP-Rac1NA组与空白Plenti6/v5-EGFP组质粒Rac1活性明显抑制,达47%,结果提示构建成功。通过上述研究,我们可以得出结论:一、可卡因成瘾过程中,D1、D3多巴胺受体参与介导可卡因诱导的神经元树突增长、（略..）分支增加和树突棘密度增加。而且D1多巴胺受体和D3多巴胺受体在神经元树突重塑中发挥的调控作用是相反的。二、可卡因成瘾过程中,NMDA受体参与介导可卡因诱导的神经元树突重塑。三、可卡因成瘾过程中,Rac1发挥其正性调节作用促进树突伸展和分支,促进树突棘密度增加。四、可卡因成瘾过程中,ERK参与介导了可卡因诱导的神经元树突增长、分支增加和树突棘密度增加。五、成功构建一系列Rho家族慢病毒载体,为深入研究Rho家族对可卡因诱导的神经元树突重构的分子机制打下基础。综上所述,本研究采用一系列特异性抑制剂,通过阻断多巴胺受体通路、ERK信号通路以及Rac1信号通路,以探究可卡因诱导的神经元树突重构可能的分子机制。结果表明,D1、D3多巴胺受体、NMDA受体通路、ERK信号通路以及Rac1信号通路均参与了可卡因诱导的神经元树突重构,这提示可卡因诱导的神经元树突重构是多种信号通路共同作用的结果。上述研究对于我们深入了解可卡因成瘾的分子机制有重要的意义,同时也为可卡因成瘾的临床治疗提供了诸多启示。

以上为本篇毕业论文范文可卡因诱导神经元树突重塑的分子机制研究的介绍部分。

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