宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究

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宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究

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毕业论文范文题目：宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究，论文范文关键词：宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究
宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：胆碱酯酶抑制剂(ChEI)类毒剂包括军用神经毒战剂和民用有机磷农药,通过抑制胆碱酯酶的活性,导致内源性乙酰胆碱(ACh)蓄积,过度激活M和N受体,机体出现M样中毒症状(瞳孔缩小、腺体分泌增加、血压下降、心动过缓、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁)以及肌颤、呼吸困难等N样中毒症状。ChEI中毒的救治一直是军事医学和民用医学普遍关注的重要问题,有机磷农药中毒临床抢救死亡率较高,通常在20%以上。当前抗毒治疗的主要措施为胆碱酯酶重活化剂(复能剂)和抗胆碱药物阿托品的应用,半个世纪以来阿托品一直作为ChEI中毒的特效救治药物,虽然能够有效地拮抗ChEI中毒造成M样症状,但其组织选择性和亚型选择性不强,用药剂量大,持续时间长,毒副作用多。由于有机磷农药中毒后主要表现为M样症状,因此长期以来,人们研究抗毒剂的思路都是寻找抗M作用强于阿托品的化合物。1977年发现了所谓的中枢抗M作用200倍于阿托品的化合物,然而人们随之发现其不但抗毒效应不理想,而且由于严重的致幻作用根本无法应用于临床。有机磷农药中毒的实质是ACh高度蓄积的毒性效应,作用靶标为M和N受体。传统观点认为在ACh的持续作用下,N受体迅速发生失敏,不再介导N样电流,因而处于一种无功能状态,这种观点直接导致在有机磷农药中毒救治药物的研究中N受体一直未能够得到足够的重视。本实验室前期研究发现,神经元N受体(neuronalnicotinicacetylcholine（文章此处忽略..）receptors,NNRs)不同于骨骼肌N受体,其失敏后并非处于无功能状态,而是通过易化M受体对激动剂的反应性来介导毒性反应。基于以上理论,我们研制了M和N受体双靶向的新型胆碱受体拮抗剂宾赛克嗪。研究表明,宾赛克嗪具有独特的药理学和治疗学优势,其抗毒效能强于阿托品,具有速效和强效救治ChEI类神经性毒剂诱发的循环衰竭的作用,纠正ChEI中毒所致胃肠屏障功能的紊乱。非神经性M受体广泛存在于内皮细胞、胶质细胞、上皮细胞、淋巴细胞等非神经性细胞,参与这些细胞的功能调节,并与一些疾病的病理生理变化相关。前期研究表明大鼠星形胶质细胞上非神经性M受体的分子结构和药理学等特征与神经性M受体差异明显。宾赛克嗪与M受体的药理学作用特点尚不清楚。亲和力是指药物和其作用靶标的结合能力,是药物作用相关的重要特性,本课题将重点探讨宾赛克嗪与M受体的亲和力。利用膜片钳技术发现宾赛克嗪对NNRsα4β2、α4β4和α7三种受体亚型均具有可逆性抑制作用,其中对α4β2、α4β4抑制作用较强,该抑制作用加速NNRs的失敏,具有电压依赖性和使用依赖性,其作用位点可能在通道内部,以上对作用位点的判断尚需进一步证实。受体放射配基分析方法是研究受体亲和力的主要手段,半数抑制量(IC_(50))是竞争取代实验的主要观察指标,IC_(50)值越大,配基与受体的亲和力越小。本研究通过竞争取代实验,分析宾赛克嗪与不同组织和不同亚型M受体的亲和力及选择性,并与阿（略..）托品比较,分析宾赛克嗪与M受体的药理学作用特点;同时观察宾赛克嗪与星形胶质细胞上非神经性M受体的亲和力,明确宾赛克嗪与非神经性M受体的作用特性;还将根据前期发现的宾赛克嗪与N受体作用的独特药理学特点,通过受体竞争取代实验进一步验证功能实验结果。一宾赛克嗪与不同亚型M受体亲和力及其亚型选择性以~3H-QNB标记克隆人M受体五种亚型,采用受体竞争取代实验观察宾赛克嗪与五种亚型M受体的亲和力,结果显示:宾赛克嗪与五种不同亚型M受体作用的IC_(50)值均大于阿托品,表明宾赛克嗪与五种亚型M受体的亲和力弱于阿托品。其与hM2、hM4亚型作用的IC_(50)值最大,hM5亚型次之,hM1、hM3最小;阿托品同hM2、hM4、hM5亚型的IC_(50)值大于hM1、hM3亚型。表明宾赛克嗪亚型选择性不同于阿托品,它与hM1、hM3的亲和力最大,与hM5亚型的亲和力次之,与hM_2、hM4亚型的亲和力最弱。二宾赛克嗪与不同组织M受体亲和力及其组织选择性以~3H-QNB标记不同组织M受体,采用受体竞争取代实验观察宾赛克嗪与不同组织M受体的亲和力。结果显示:宾赛克嗪与豚鼠不同组织M受体作用的IC_(50)值均大于阿托品;表明宾赛克嗪与各组织M受体的亲和力均弱于阿托品;宾赛克嗪与不同种属M受体药理学特征类似,宾赛克嗪与大鼠脑皮层M受体作用的Ki值为21.78nmol/L,阿托品的Ki值为8.40nmol/L,宾赛克嗪与大鼠大脑皮层M受体的亲和力也弱于阿托品;~3H-QNB与（此处忽略..）大鼠脑皮层M受体作用的Kd值为0.3476nmol/L,Bmax为1181fmol/mg。宾赛克嗪与各组织M受体作用的IC_(50)值存在差异(P0.01),中枢神经五个样品组织中,宾赛克嗪同延脑作用IC_(50)值最大,大脑皮层作用的IC_(50)值最小。外周组织中,宾赛克嗪与颌下腺M受体作用的IC_(50)值最小,其与消化道粘膜及粘膜下层作用的IC_(50)值不但大于其与消化道平滑肌的作用,也远大于颌下腺、心肌等其他组织,IC_(50)值都在微摩尔/升的级别,尤其是浓度16μmol/L的宾赛克嗪与小肠粘膜及粘膜下层组织仍然无作用;阿托品与各组织M受体作用的IC_(50)值也不等(P0.01),同胃粘膜及粘膜下组织IC_(50)值最小(8.66±3.41nmol/L),同中枢组织延脑作用的IC_(50)值最大(46.90±5.87nmol/L)。表明宾赛克嗪与阿托品不同,具有明显的组织选择性,与颌下腺亲和力最大,与消化道粘膜及粘膜下层组织作用最弱,甚至无作用。三宾赛克嗪与星形胶质细胞非神经性M受体的亲和力利用放射配基结合试验观察宾赛克嗪与大鼠大脑皮层星形胶质细胞非神经性M受体的亲和力。结果显示:宾赛克嗪与大鼠脑皮层星形胶质细胞作用的IC_(50)值为2591.55nmol/L,阿托品的为14.73nmol/L,差别显著(P0.01),宾赛克嗪和星形胶质细胞M受体作用的IC_(50)值在微摩尔/升的级别,表明其与非神经性M受体亲和力很低。四宾赛克嗪与N受体作用位点的判断利用~3H-Nicotine标记大鼠脑皮层和SH-EP1-hα4β2细胞上N受体,做竞争取代实验,进一步（本文此处忽略..）观察宾赛克嗪与N受体的特性。结果发现:0.01mmol/ml和0.1mmol/ml的宾赛克嗪并不能竞争性抑制~3H-nicotine与N受体的结合(P0.05)。表明宾赛克嗪与N受体的作用位点与ACh识别位点不同,支持膜片钳技术的研究结果。综上所述,本研究结论如下:1.宾赛克嗪与不同组织、非神经性M受体以及五种亚型M受体作用的亲和力均低于阿托品,其抗M作用弱于阿托品。2.宾赛克嗪亚型选择性不同于阿托品。宾赛克嗪同hM1、hM3的亲和力高,同hM5亚型的亲和力次之,和hM2、hM4亚型的亲和力低。宾赛克嗪组织选择性高,与颌下腺亲和力最强,与消化道粘膜及粘膜下层组织作用最弱,甚至没有作用。本研究对宾赛克嗪与M受体作用的亚型选择性和组织选择性的认识,为新型抗毒剂的发现提供了实验依据。3.宾赛克嗪不能竞争抑制~3H-Nicotine与N受体的结合,表明其与N受体的作用位点不在ACh识别位点,与膜片钳技术的研究结果相一致。

以上为本篇毕业论文范文宾赛克嗪与M受体的亲和力及其亚型选择性和组织选择性的研究的介绍部分。

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