食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究

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食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究

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毕业论文范文题目：食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究，论文范文关键词：食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究
食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约30万人死于食管癌,其中70%发生在我国,其中食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC)约占病例总数的90%以上。因早期症状不明显并且缺乏有效的治疗措施,大部分食管癌患者就诊时已是中晚期,此时手术切除治疗的5年生存率仅为25%左右,是高致死性的疾病。因此寻找新的诊断治疗靶点对食管癌的早期诊断、治疗、预后以及预防具有重要的临床意义。DNA甲基化是表观遗传修饰的主要方式之一,主要发生于基因启动子附近的CpG岛。在许多人类肿瘤中都可以发现不同程度的DNA异常甲基化现象,表现为基因组整体甲基化水平降低,抑癌基因调控区域甲基化水平升高。目前认为,启动子区CpG岛超甲基化导致抑癌基因去表达是肿瘤中主要的表观遗传(epigenetics)改变之一,在许多恶性肿瘤的癌前病变中都发现了多个抑癌基因的CpG岛高甲基化。研究发现,食管癌癌变过程中抑癌基因启动子区域CpG岛的甲基化呈渐进性改变,启动子区CpG岛高甲基化在肿瘤的早期阶段、癌前阶段已存在,发生在细胞形态学改变之前,所以对基因甲基化状态进行检测,有望发现食管癌发生早期的生物标志。MicroRNA是一类21~25个碱基的（文章此处忽略..）小分子非编码RNA,存在于各种真核生物中。MicroRNA主要通过促进靶mRNA的降解或抑制其翻译过程而发挥调控作用,广泛参与细胞增殖、凋亡、代谢及分化等过程。MicroRNA的异常表达与肿瘤的发生、发展及演进有着极为密切的关系。Guo等通过芯片检测到在食管鳞癌中46种miRNA在肿瘤组织中的表达与癌旁正常组织具有显著性差异,表明miRNA在食管癌的发生和发展中起着重要作用。与其它基因一样,肿瘤细胞中miRNA的表达受到包括DNA甲基化修饰在内的多种机制的调控,而且miRNA基因甲基化状态的变化和肿瘤的类型及临床表型有关。由于不同组织来源的肿瘤存在各自特征性的miRNA表达谱,其甲基化状态既有共性也有各自的特性。迄今为止,还没有关于食管癌中相关miRNA的CpG岛甲基化状态的研究报道。因此,针对食管癌这一我国高发的恶性肿瘤,我们根据以往的研究资料,对在食管癌表达有差异的miRNA基因进行生物信息学分析,发现miR-34a、miR-34b/c、miR-424、miR-129-2的启动子区或周围都有CpG岛。食管癌中上述miRNA基因区域的甲基化状态是否具有特征性改变?成为本课题重点关注的问题。本研究将通过检测食管癌病例中miRNA的C（略..）pG甲基化状态,以期找到和食管癌相关的、潜在的早期诊断标志物。此外,miRNA-34是近年来发现的具有抑癌基因样功能的重要调控因子,是p53的靶基因,它的上调引起细胞周期阻滞和细胞凋亡,参与传统的P53的抑癌网络。miRNA在不同肿瘤中的表达改变具有细胞组织的差异,同时也与肿瘤发生和进展的进程相关。因此,本研究将进一步明确在食管癌中,CpG甲基化改变是否参与miR-34表达的调控,在此基础上,尝试探讨干预甲基化状态对miR-34表达及其靶基因的影响,为以后进一步将miRNA分子作为早期干预治疗的靶点提供线索。第一部分肿瘤相关miRNA基因的CpG岛甲基化状态与食管癌的相关性研究方法:通过生物信息学分析和文献数据库挖掘,选取启动子区域具有CpG岛的肿瘤相关miRNA分子miR-34a、miR-34b/c、miR-424、miR-129-2为研究对象。采用BSP和MSP的方法检测食管癌肿瘤组织、远癌组织、食管癌细胞株(KYSE150、KYSE450、EC109、EC9706)的甲基化状态。研究结果:miR-424在肿瘤组织/细胞株和远癌组织中都是甲基化的,没有差异。食管癌细胞株(EC109、EC9706、KYSE450、KYSE150)中miR-34a、miR-34b/c、miR424、miR129-2都是甲基化的。肿瘤组织中的甲基化率m（本文此处忽略..）iR-34a为66.7%(36/54),miR-34b/c为40.7%(22/54),miR129-2为100%(27/27);远癌组织中miR-34a为26.7%(8/30),miR-34b/c为0(0/30),miR129-2为0(0/13),经统计学分析表明三种miRNA在肿瘤组织和细胞株中的甲基化率显著高于远癌组织。miR-34a和miR-34b/c的甲基化率与肿瘤的分化情况、临床分期、淋巴结转移情况等临床表型参数无关(p0.05)。其中miR-129-2在检测的27例食管癌中全部甲基化而远癌组织没有甲基化,提示miR-129-2的甲基化状态可能成为食管癌细胞的特征性标志,可能成为潜在的早期诊断靶点。第二部分DNA甲基化对食管癌miR-34表达及其靶基因的影响研究方法:1.选择miR-34为进一步研究靶点,TaqManReal-timePCR方法检测24例肿瘤组织的miR-34的表达情况,比较甲基化组和非甲基化组miR-34的表达差异。2.利用去甲基化试剂5-Aza-CdR处理食管癌细胞株KYSE150、KYSE450,采用甲基化特异性PCR(MSP)检测甲基化逆转情况,Real-timePCR检测用药前后miR-34的表达。3.WesternBlot免疫印迹法检测食管癌细胞株5-Aza-CdR处理前后miR-34a靶基因Bcl-2的表达变化情况。研究结果:1.24例食管癌肿瘤组织中,甲基化组miR-34a、miR-34b的表达水平显著（略..）性低于非甲基化组。(p0.05)2.甲基化酶抑制剂5-Aza-CdR处理食管癌细胞株后,MSP分析发现miR-34-a,b启动子区域发生去甲基化,Real-timePCR检测处理前后miR-34的表达,结果显示miR-34的表达随着甲基化状态的丢失而上调。3.WesternBlot免疫印迹法分析显示,未加药处理的KYSE150、KYSE450细胞株在分子量为26KD的位置均有明显条带;而5-Aza-CdR处理的KYSE150没有条带,KYSE450的条带较其未加药处理前弱。提示消除miR-34a的甲基化状态可以提高miR-34a的表达,进而抑制原癌基因Bcl-2的产生。

以上为本篇毕业论文范文食管癌相关miRNA基因DNA甲基化状态的初步研究的介绍部分。

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