IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究

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IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究

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毕业论文范文题目：IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究，论文范文关键词：IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究
IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：神经胶质瘤是最为常见的脑肿瘤,可根据WHO组织病理学与临床标准分为Ⅰ-Ⅳ级。WHOⅣ级是神经胶质母细胞瘤,恶性程度最高,存在很强的侵染性。神经胶质瘤存在高发病率、复发率、逝世亡率跟低治愈率的特点,对其彻底性的手术切除存在极大的难度。目前临床上重要采取手术并辅以放化疗的医治策略,但医治后果仍旧欠佳。肿瘤的产生与基因渐变跟代谢混乱密不可分,对其进行基因医治存在广阔的发展前景。异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)在细胞糖代谢道路中发挥着极为重要的作用。3种异柠檬酸脱氢酶分辨为IDH1、IDH2跟IDH3,均可催化异柠檬酸盐(isocitrate,ICT)氧化脱羧生成α酮戊二酸(a-ketoglutarate,a-KG)跟还原性辅酶II(NADPH)。有文献报道在初级别胶质瘤跟继发性胶质母细胞瘤中常有IDH1(R132)的渐变,不IDH1渐变的胶质瘤则常常有IDH2(R172)的渐变,IDH1跟IDH2的渐变都是单一位点氨基酸的渐变,IDH2的渐变频率绝对IDH1较低。IDH1跟IDH2均在核内编码,以同型二聚体情势发挥作用。IDH1渐变后构成的异型二聚体(WT：R132H)明显降（略..）落了IDH1的催化活性,导致酶促反应产物α-KG跟NADPH的产量也相应降落,同时,渐变的IDH1获得了一项新的酶促活性,可能催化α-KG跟NADPH生成2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)。IDH1酶活性的获取与丧失都导致α-KG跟NADPH产量的降落。而低氧引诱因子-1(HIF-1)的α亚基(HIF-1α)氧依附性的泛素化蛋白酶体降解须要α-KG帮助,α-KG产量的降落使得HIF-1α牢固性进步,从而使低氧引诱因子-1(HIF-1)转录活性进步,激活葡萄糖载体蛋白1(glucosetransporter1,Glutl)跟血管内皮成长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等基因的转录表白,进而促进胶质瘤细胞的增殖。细胞内NADPH程度降落可能会进步胞内氧化性胁迫,从而使得胶质瘤细胞对放化疗的敏感性进步。固然在各类神经胶质瘤中IDH2渐变绝对较少,但对IDH2渐变的研究是不可被忽视的。实验首先对大鼠神经胶质细胞(C6)的IDH1跟IDH2基因序列进行分析,发明C6中IDH1的R132与IDH2的R172位点均未产生渐变,阐明IDH1与IDH2渐变对亚硝基（文章此处忽略..）甲脲引诱产生的大鼠神经胶质瘤C6细胞并不是必须的。随后对C6细胞的IDH2定点渐变获得IDH2的常见渐变类型R172G,构建得重组质粒pEGFP-N1-IDH2R172G跟pEGFP-N1-IDH2,分辨转染C6后,激光共聚焦显微镜察看发明,转染后12h异源蛋白逐步开端表白,24h-36h表白量较高,48h时绿色荧光强度减弱。在IDH2酶活性测定实验中,通过紫外分光光度计检测5min内340nm处的反应体系的接收值,分析各组NADPH的产量变更情况,成果显示pEGFP-N1-IDH2M组细胞内NADPH产量低于其它两组,pEGFP-N1-IDH2WT组NADPH产量高于pEGFP-N1组,表明IDH2渐变后,催化异柠檬酸生成α-KG的活性减弱,但可能催化α-KG生成2-HG,两中反应均导致胞内NADPH程度的降落,而当IDH2wT适量表白时,IDH2的酶量进步,从而使得催化产物NADPH的产量进步。在Westernblot实验中,对肿瘤增殖相干因子低氧引诱因子(HIF-1α)、细胞周期蛋白(CyclinD1)跟环氧化酶2(COX-2)进行了检测,发明IDH2渐变后,细胞内HIF-1a牢固性进步,CyclinD1跟COX-2的表白量也明显（此处忽略..）进步。表明IDH2渐变后,酶活性降落,其催化产物α-KG量减少后,HIF-1α牢固性进步,进而引起HIF-1α的靶基因CyclinD1跟COX-2表白量进步。在MTT实验检测IDH2渐变对C6细胞增殖活力的影响时,发明pEGFP-N1-IDH2M组的克制率老是低于pEGFP-N1跟pEGFP-N1-IDH2W7组,阐明IDH2渐变后,促进了C6细胞的增殖。利用紫外分光光度计分析细胞内GSH含量时,发明pEGFP-N1-IDH2M组的GSH程度低于pEGFP-N1-IDH2WT组,揣测IDH2渐变后,催化异柠檬酸生成α-KG的活性减弱,但可能催化α-KG生成2HG,而二者都耗费了胞内的NADPH,使得胞内GSH的量减少,这一成果可能会进步细胞内氧化性协迫,从而使得胶质瘤细胞对放化疗的敏感性进步。在检测IDH2渐变后C6对化疗药物敏感性变更的实验中,发明不同药物浓度处理C6细胞时,pEGFP-N1-IDH2M组的仰制率老是高于其它两组,并且这一景象对所选用的5种药物处理情况下广泛存在,揣测野生型的1DH2过表白后,IDH2酶量提告，以致催化产物α-KG程度回升,终极导致HIF-1α牢固性降落,克制肿瘤（略..）细胞的成长。当IDH2渐变后,酶活性降落,细胞内α-KG程度降落导致HIF-1α牢固性进步促进细胞成长的同时,新的酶活性又进一步降落了细胞内NADPH的程度,导致细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)跟硫氧还蛋白的减少,从而使得肿瘤瘤细胞C6对化疗的敏感性进步,在这两条道路独特作用下终极导致药物对pEGFP-N1-IDH2M组的克制率总足低于pEGFP-N1-IDH2WT组。本实验对IDH2渐变后其酶活性变更跟IDH2渐变对C6细胞活力及肿瘤增殖相干因子的影响进行了分析,并对其导致的神经胶质瘤细胞对化疗的敏感性相干机制进行了探讨,不仅有助于懂得肿瘤产生与发展的生物学机制,也有助于辨认新的抗癌药物的靶标跟新的癌症防治手段。

以上为本篇毕业论文范文IDH2渐变对神经胶质瘤增殖及化疗敏感性影响的研究的介绍部分。

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