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铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究

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毕业论文范文题目：铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究，论文范文关键词：铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究
铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：利用长生化传代细胞模型在药物开发早期优化筛选先导化合物，并比较构造类似化合物的绝对毒性，是近年来药物发明毒理学研究的热点。肾脏是药物毒副作用的重要靶器官之一，而肾近端小管领有宏大的转运体系跟丰富的生物转化酶，对外源性毒物的侵害特别敏感，是研究药物肾毒性坚固的细胞模型。目前国内外常用的研究模型是OK跟LLC-PK1细胞，然而OK细胞不表白肾近端小管细胞标记酶——碱性磷酸酶跟γ-谷氨酰转肽酶，而LLC-PK1细胞因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶跟己糖激酶，无奈进行糖原异生。人肾小管上皮细胞系(HK-2细胞)不仅打消了从实验动物外推到人的种属差别，而且可能表白肾小管大部分标记酶，功能更加濒临原代培养的肾小管上皮细胞，目前尚未见到利用该细胞系进行药物体外肾毒性优化筛选的报道。铂类配合物的研发是当前抗肿瘤药研发活泼的范畴之一，顺铂(cisplatin，CDDP)是临床常用的广谱抗肿瘤药，但重大的肾毒性限度了其在临床上的利用，卡铂(carboplatin，CBDCA)是在顺铂构造基本上开发的第二代铂类（略..）抗肿瘤药，其抗瘤谱与顺铂相近，肾毒副作用低于顺铂，但只能静脉打针，目前临床上个别只在医治晚期或难治的恶性肿瘤、须要高剂量打算时才用卡铂代替顺铂。双环铂(dicycloplatin，DCP)是在卡铂构造基本上我国自行合成的第一个铂类抗肿瘤药，其抗瘤谱广、抗瘤活性强、水溶液牢固，可能口服给药，目前正处于临床实验阶段，存在良好的开发前景，对其毒性作用靶器官跟毒副作用机制等尚无公开报道。本研究利用人肾小管上皮HK-2细胞对三代铂类抗肿瘤药的肾毒性进行比较，结合体内实验来验证该细胞的特异性跟敏感性，并利用该细胞从凋亡角度对铂类抗肿瘤药的肾毒性机制进行了初步探讨。这不仅为药物体外肾毒性筛选模型的树破奠定了良好的基本，而且为双环铂临床利用以及毒副作用监测提供参考，并为铂类配合物的合成提供了有利的毒理学材料。本研究首先对长生化的人肾小管上皮细胞(HK-2)用于体外药物肾毒性研究的铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究摘要可能性进行了评估，抉择临床上常用的存在明显肾毒性的药物(顺铂、缭绕素A跟两性霉（此处忽略..）素B)以及临床已经证明不肾毒性的药物(阿司匹林、阿莫西林跟环磷酞胺)，检测上述药物对HK一2细胞的毒作用与临床是否一致。成果发明临床上肾毒性比较明显的药物，在10~50娜。比剂量就可能对HK一2细胞产生明显的细胞毒性作用，临床上不肾毒性的药物在高出约100倍的剂量下才可能产生雷同效应，例如顺铂引起HK一2细胞周期明显改变以及LDH漏出增加的剂量是5林mol多少，缭绕素A跟两性霉素B产生雷同效应是25~50脚。比，而阿司匹林、阿莫西林跟环磷酞胺即便在1000林mol多少也未引起HK一2细胞上述指标的明显性改变。因此，利用HK一2细胞作为模型对铂类抗肿瘤药进行体外肾毒性的比较研究是可行的。其次咱们以M竹跟LDH漏出检测三代铂类抗肿瘤药物的细胞毒性，流式细胞仪PI染色检测细胞周期以及Annexin一V用I双染色检测细胞凋亡，叭触stem蛋白印迹检测热休克蛋白(HSP70)跟免疫荧光法检测金属硫蛋白(MT)的表白，从细胞跟分子程度对三代铂类抗肿瘤药的肾毒性进行比较研究;同时也对三代铂类抗肿瘤药的体内肾毒性进行了比较，察看SD大鼠（文章此处忽略..）反复静脉打针三代铂类抗肿瘤药后肾毒性相干的血液学、血液跟尿液生化指标及组织病理学的改变，验证体外肾毒性与体内实验是否一致。成果发明顺铂对HK一2细胞的毒性将近卡铂或双环铂的100倍(ICS。分辨为13.6士1.53阿01/L，1149.9士30.3脚01多少跟1180.6士31.1脚。比)，Jl项铂在5林mol/L就可能引诱HK一2细胞凋亡早期细胞由对比2.巧%回升到11.36%，凋亡晚期跟逝世亡细胞由对比3.62%升高到10.42%。而卡铂是在1000阿。讥时引起凋亡晚期跟逝世亡细胞呈现有统计学意思的增加，双环铂是在500脚。比引起同样变更。体内实验表明，给药结束时顺铂高剂量组(0.gmg/Kg)血尿素氮(BIJN)跟肌昔(Crea)与空白对比组比拟均明显升高，至恢复期上述改变仍存在。卡铂、双环铂上述指标在给药结束时跟恢复期与相应空白对比组比拟均无明显差别，可见双环铂对SD大鼠的肾毒性明显低于顺铂，而与卡铂相近，这与体外实验成果是吻合的。此外在比较了三代铂类抗肿瘤药肾毒性大小的基本上，咱们从细胞凋亡角度对铂类抗肿瘤药肾毒性的机制进行了初步探讨。成果发明三代铂类抗肿瘤药均能引诱HK一2细胞（此处忽略..）casapase一9跟eas叩ase一s表白升高，将easpaseg克制剂z一LEHD一FMK跟easpases克制剂z一佗TD一FMK预先处理HK一2细胞，而后以顺铂引诱细胞凋亡，发明与单纯药物组军事医学科学院毒物药物研究所第2页共64页铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究摘要比拟，无论是凋亡早期或是凋亡晚期细胞都呈现不同程度的减少。Z一LEHD一FMK、Z一IETD一FMK也可能减少卡铂跟双环铂对HK一2细胞的凋亡引诱效应，但此时的变更与相应的药物组比拟不明显性差别。本研究利用HK-2细胞对顺铂、卡铂跟双环铂三代铂类抗肿瘤药的体外肾毒性进行了比较研究，并初步探讨了铂类抗肿瘤药对HK一2细胞肾毒性可能的机理。得出以下重要论断:1.HK一2细胞

以上为本篇毕业论文范文铂类抗肿瘤药体外肾毒性的比较研究的介绍部分。

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