LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异

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LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异

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毕业论文范文题目：LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异，论文范文关键词：LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异
LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：地红霉素是基于红霉素结构改造而产生的新一代14元大环内酯类抗生素,系红霉胺的前体药物,目前研究地红霉素生物等效性方法主要有两种类型:分子浓度法和生物效应法,前者适用于单一化学成分的体内生物等效性研究,后者适用于多组分研究,且具有相似的生物效应。由于研究对象的不同,两种研究方法在评价药物生物等效性中可能存在差异。LC-MS/MS(简称质谱法)与微生物法为两种类型的代表方法,本文采用质谱法与微生物法两种研究方法测定健康受试者单剂量口服地红霉素500mg后血药浓度,分别研究地红霉素生物等效性,并研究两种方法在评价地红霉素生物等效性中的是否存在差异。第一部分LC-MS/MS测定人血浆中红霉胺的分析方法目的:本试验旨在建立LC-MS/MS法测定血浆中红霉胺的浓度,研究地红霉素的人体药代动力学和生物等效性。方法:本试验采用LC-MS/MS法测定血浆中红霉胺的浓度。以RestekAllureC_(18)(4.6×50mm,5.0μm)色谱柱为分析柱,流动相为甲醇:0.5%甲酸水溶液(50:50,v/v),流速0.5mL/min,进样量10μL,柱温20℃。质谱条件为电喷雾离子源,喷雾电压为5500V,雾化温度为550℃,雾化气为30L/min,帘气为20L/min,碰撞气为12L/min;正离子多离子反应监测,用于定量分析的离子反应分别为m/z735.7→m/z577.5(红霉胺),m/z282.2→m/z212.2(酚妥拉明),碰撞诱导解离电压分别为36V(红霉胺)和27V(酚妥拉明);驻留时间为200ms。采用固相萃取进行血样处理。对方法特异性、线性和定量下限、精密度和准确度、样品稳定性、提取回收率和基质效应等方面进行方法学确证。结果:在本试验建立的分析条件下,通过正离子多离子反应监测,方法特异性更强,血浆中其它内源性杂质不干扰测定。在所选择色谱、质谱条件下,红霉胺与内标分离效果良好,离子响应稳定且灵敏,保留时间合适,无明显基质效应。本法的线性（此处忽略..）范围为5.0-1000.0ng/mL,相关系数在0.9977-0.9994之间,典型回归方程为:y=1.18×10~(-3)x-1.49×10~(-3)r=0.9991(n=6);定量下限为5.0ng/mL;本法测定低、中、高(10.0、100.0、800.0ng/mL)3个血浆样品中红霉胺的浓度,日内RSD≤4.8%、日间RSD≤4.6%,RE≤7.6%;低、中、高红霉胺血浆样品的提取回收率分别为91.7%、96.3%和93.0%,内标血浆样品的提取回收率为92.1%(n=9);样品在避光条件下室温放置4h,预处理后室温放置24h,经3次冻融循环及冻存60d的稳定性良好,RSD均≤4.2%。结论:采用固相萃取技术处理血样,LC-MS/MS法测定血浆中红霉胺的浓度,完全可以满足方法学要求,专属性强,灵敏度高,稳定性好,可以准确的测定人血浆样品中的红霉胺,可用于地红霉素制剂的药代动力学和生物等效性研究。第二部分LC-MS/MS法研究地红霉素肠溶片的生物等效性目的:研究健康受试者口服地红霉素肠溶片500mg后,其主要代谢物红霉胺在人体内的药代动力学特征,并根据受试药物和参比药物的主要药代动力学参数统计分析结果判定两制剂是否具有生物等效性。方法:20名受试者随机分为2组,按双周期二交叉设计试验,每组受试者前后两次随机空腹口服受试药物和参比药物,于间隔期后两组互换,两次试验周期间隔时间为14日。分别在服药前取空白血样,于服药后1.5,2,3,4,5,6,8,10,12,24,48,72,96h各个时刻采集14个血样,试验所得红霉胺血药浓度数据用DAS2.0程序软件计算药代动力学参数,数据处理方法用逐个受试者的血药浓度-时间数据作曲线拟合,求得个体参数后计算平均值。采用DAS2.0统计软件对各制剂所得的主要药代动力学参数C_(max)、AUC值进行方差和生物等效性统计,C_(max)和T_(max)为实测值,C_(max)及AUC值经对数转换后作双单侧t检验,T_(max)用非参数法分析。结果:在测定样品过程中,质控样品包含低、中、高三个浓度(10.0、100.0、800.0ng/mL（文章此处忽略..）)共45个,超过总样品的5%,且RE均小于15%,所有批次样品测定结果符合方法学要求;采用AIC判断法房室模型,权重系数取1/C~2,取最小值,经模拟各受试者血药浓度数据,大部分受试者符合二房室模型方程,此模型下两制剂部分参数如t_(1/2α)、t_(1/2β)、t_(1/2Ka)等无明显差异,表明两制剂的药物代谢过程基本相同;消除半衰期按t_(1/2)=0.693/Zeta计算,药时曲线下面积(AUC)由梯形法求得,受试药物和参比药物主要药代动力学参数分别为:34.6和33.1h(消除半衰期)、4.4和4.7h(T_(max))、249.2和265.9ng/mL(C_(max))、3063.0和3166.5ng/mL·h(AUC_(0-96h))、3480.6和3561.8ng/mL·h(AUC_(0-∞));红霉胺C_(max)[ln]、AUC_(0-96h)[ln]和AUC_(0-∞)[ln]值多因素方差分析结果表明,个体间有显著性差异(P＜0.05),制剂间及周期间均无显著性差异(P＞0.05),C_(max)、AUC_(0-96h)、AUC_(0-∞)双向单侧t检验结果表明受试制剂C_(max)的90%可信限落在参比制剂70%-143%之间,受试药物AUC的90%可信限落在参比药物80%-125%之间;经检验受试药物和参比药物符合等效标准,具有生物等效性。结论:本试验主要药代动力学参数与参考文献报道基本一致,通过20名健康受试者随机单次口服受试药物地红霉素肠溶片(T)与参比药物地红霉素肠溶片(R)的交叉试验,经统计分析证明两药物具有生物等效性。受试药物相对于参比药物的红霉胺相对生物利用度为100.7±21.7%。LC-MS/MS测定方法在样品测定过程中耐用性好,结果准确可靠,可保证大批量生物样品在短时间内完成测定。第三部分微生物法研究地红霉素生物等效性及其与LC-MS/MS法评价地红霉素生物等效性中的差异目的:本试验通过微生物法测定口服两种地红霉素制剂500mg后不同时间的血样浓度,并与LC-MS/MS法测定结果进行比较,研究两种测定方法在评价地红霉素生物等效性方面是否存在差异。方法:以（本文此处忽略..）藤黄微球菌为检定菌,采用抗生素Ⅱ号培养基(pH7.9±0.1)。对分析方法特异性、线性和定量下限、精密度和准确度、样品稳定性等方面进行方法学确证。20名健康受试者口服单剂量500mg受试药物和参比药物后,测定红霉胺不同时间血药浓度。试验所得红霉胺血药浓度数据用DAS2.0程序软件计算药代动力学参数,数据处理方法用逐个受试者的血药浓度-时间数据作曲线拟合,求得个体参数后计算平均值。经F检验判断两组结果是否具有方差齐性,对方差齐者采用组间t检验,判别质谱法和微生物两种方法测定结果之间是否具有显著性差异。结果:空白血浆无明显抑菌圈,空白血中其他成分不干扰微生物法的测定。线性范围为15.0～500.0ng/mL,相关系数在0.9967-0.9985之间,典型回归方程为:y=13.8654lgC-6.0765,r=0.9978(n=6),定量下限为15.0ng/mL。本法测定30.0、100.0、500.0ng/mL3个血浆样品中红霉胺的浓度,日内RSD分别为8.0%、6.0%和4.8%,日间RSD分别为10.0%、11.2%和8.2%,方法回收率分别为110.5%、103.7%和106.6%,样品冻存90d的稳定性良好,RSD均不大于5.0%。T和R主要PK参数分别为:30.96和31.29h(t_(1/2))、4.4和4.7h(T_(max))、256.5和268.3ng/mL(C_(max))、3026.8和3080.0ng/mL·h(AUC_(0-96h))、3669.3和3728.8ng/mL·h(AUC_(0-∞))。红霉胺C_(max)[ln]、AUC_(0-96h)[ln]和AUC_(0-∞)[ln]值多因素方差分析结果表明,个体间有显著性差异(P＜0.05),制剂间及周期间均无显著性差异(P＞0.05),C_(max)、AUC_(0-96h)、AUC_(0-∞)双向单侧t检验结果表明受试制剂C_(max)的90%可信限落在参比制剂70%-143%之间,受试药物AUC的90%可信限落在参比药物80%-125%之间;经检验受试药物和参比药物符合等效标准,具有生物等效性。两种方法在评价地红霉素生物等效性方面无明显差异。结论:20名健康志愿者口服地红霉素肠溶片500mg后,微生物法和质谱法在评价地红霉素生物等效性中无明显差异,（此处忽略..）受试药物相对于参比药物的红霉胺相对生物利用度为104.9±32.8%;地红霉素在人体吸收过程中,微生物法测得的血药浓度明显高于质谱法,主要原因是微生物法测定包括地红霉素和红霉胺两者的总效价,其与服药后人体实际状况更相符,但地红霉素在人体消除过程中消除半衰期无显著性差异。

以上为本篇毕业论文范文LC-MS/MS法和微生物法在评价地红霉素生物等效性中的差异的介绍部分。

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