克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究

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克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究

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毕业论文范文题目：克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究，论文范文关键词：克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究
克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：克拉罗酚(KLLF)为首次合成的卟啉类新化合物，药理实验证明其具有良好的抗氧化作用，拟申报一类新药。本文研究工作旨在对其临床前药代动力学及代谢做一系统评价，为该药临床研究及剂型开发提供依据。1、生物样本中克拉罗酚分析方法的建立建立了简便、灵敏、专属性强的LC／MS／MS法，测定大鼠生物样本中克拉罗酚的浓度；生物样本以乙腈沉淀蛋白后直接检测。色谱分析采用InertsilODS-3色谱柱(3μm，2.1×150mmID，日本GL．science公司)；以甲醇、乙腈、水、乙酸胺及甲酸为流动相进行梯度洗脱，流速0.4mL／min；柱温30℃，进样量40μL，通过电喷雾离子化四极杆串联质谱，以多反应离子监测(MRM)方式进行检测；用于定量分析的离子对为m／z964→906；生（此处忽略..）物样本的内源性物质不干扰样品的测定。经方法学确证，克拉罗酚的线性范围为5～2560ng·mL~(-1)，定量下限为5ng·mL~(-1)，该方法的日内、日间精密度(RSD)均小于7％，方法准确度在93～107％之间。结果表明，所建立的方法适用于大鼠体内克拉罗酚的药代动力学研究。2、克拉罗酚在大鼠体内的药物动力学大鼠单次尾静脉注射克拉罗酚(5mg／kg、10mg／kg、20mg／kg)后于不同时间点取血，用上述建立的LC／MS／MS方法测定血浆中克拉罗酚的浓度，根据其血药浓度-时间曲线，采用DSA2.1非房室模型法推算药物动力学参数。结果表明，大鼠给药后3个剂量组C_(max)、AUC_(0-72h)、AUC_(0-∞)与给药剂量呈线性相关(r＞0.969，p＜0.05)。药物大鼠体内消除半衰期较长，个体差异较大，（本文此处忽略..）且其消除半衰期与剂量之间呈正相关(p＜0.001)，相关系数为0.818。3、克拉罗酚在大鼠体内的组织分布研究大鼠静注克拉罗酚15mg／kg后，于给药后0.5h，3h，6h，12h，24h断头处死，立即取出各脏器组织，生理盐水冲净表面血液及内容物，滤纸吸干，称重后用乙腈制成匀浆，用LC／MS／MS法测定各组织药物浓度。结果，在各组织中均未检测到克拉罗酚原型药物，却检测到了其主要代谢产物克拉罗酚-A，并由此建立了克拉罗酚-A的标准曲线，对克拉罗酚-A进行定量分析。结果显示，克拉罗酚-A在给药后0.5h即可在各组织中被检出，且24h后主要脏器中仍有大量克拉罗酚-A存在，有蓄积可能。脾脏、脑、睾丸、胃和脂肪等组织在各时间点的检测结果均较低；克拉罗酚-A主要集中在肺、肝、（文章此处忽略..）脾、肾等血流灌注高的组织，脑组织中含量最低，说明该药不易通过血脑屏障。4、克拉罗酚-A在大鼠体内的排泄研究大鼠静注克拉罗酚15mg／kg后，收集胆汁、尿液、粪便样品，记录体积和重量，用LC／MS／MS方法分析样品中克拉罗酚的浓度。将尿液、胆汁及粪便中的药物浓度乘以相应的排泄量，并累积求和，计算药物的累积排泄量。结果显示大鼠单次尾静脉注射给药后，从胆汁和尿液中排泄的原型药物量分别占总给药量的0.02767％和0.0275％，粪便中的药物累积排泄量＜0.01％。5、克拉罗酚的血浆蛋白结合率研究血浆中加入克拉罗酚使其最终血浆药物浓度为0.2、1、2μg／mL，样品用平衡透析法在4℃条件下透析72h，透析结束后，用LC／MS／MS法分别测定血浆及缓冲液中的药物浓度，计算药（文章此处忽略..）物的血浆蛋白结合率，结果表明在上述范围内克拉罗酚与人血浆蛋白结合率分别为99.73％，98.49％，97.50％，其血浆蛋白结合率有浓度依赖性(r=0.98，p＜0.01)。6、克拉罗酚在大鼠体内代谢产物的初步推测采用HPLC／DAD和LC／MS／MS的方法对大鼠胆汁、尿液和组织脏器匀浆液样品进行分析，从中发现克拉罗酚的Ⅰ相代谢物克拉罗酚-A，并初步推测了其结构。

以上为本篇毕业论文范文克拉罗酚的临床前药代动力学及体内代谢的研究的介绍部分。

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