茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究

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茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究

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毕业论文范文题目：茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究，论文范文关键词：茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究
茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：第一部分茶多酚注射液在大鼠的血浆药代动力学目的:建立反相高效液相色谱(RP-HPLC)法同时测定大鼠血浆中茶多酚(Teapolyphenols,TP)主要抗氧活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和表儿茶素没食子酸酯(ECG)的浓度,进而研究其药代动力学特点,为TP的新药开发及临床合理用药提供实验依据。方法:采用RP-HPLC法测定血浆样品中EGCG和ECG的浓度。固定相采用Kromasil-C18色谱柱(4.6×150mm,5μm),预柱为Kromasil-C_(18)保护柱(4.6×20mmID,10μm),流动相为乙腈-0.1%枸橼酸溶液,梯度洗脱,UV检测波长280nm。血浆样品200μL,加20%维生素C水溶液20μL,30μg·mL-1香草醛(内标,IS)溶液20μL,乙酸乙酯(EtoAc)500μL提取2次,合并上层有机相,N2流下37℃水浴挥干,加20%乙腈(CH3CN)水溶液100μL复溶,漩混1min,4℃低温离心(7500r·min~(-1))10min后,取上清液60μL进样,以峰面积比内标法定量。最低定量限和标准曲线范围、日内精密度、日间精密度、准确度、萃取回收率、稳定性按药监局指导原则进行测定。雄性SD大鼠15只,随机分为三组(n=5),即高剂量组(150mg·kg~(-1))、中剂量组(100mg·kg~(-1))和低剂量组(50mg·kg~(-1)),各动物自尾静脉注射给予TP后,于给药前和给药后不同时间点从内眦静脉收集血浆样品,应用上述方法测定血药浓度,经3P97程序处理拟合房室模型,并计算药代动力学参数。结果:EGCG和ECG的保留时间(tr)分别为11.2min和18.3min,IS的保留时间为16.4min,三者之间达到基线分离,并不受空白血浆和代谢物以及TP中其他成分的干扰。EGCG和ECG标准曲线的线性范围分别为0.25～300μg·mL-1和0.1～60μg·mL-1,线性方程分别为Y=0.1404X+0.005059(r~2=0.9996,n=3)和Y=0.1393X+0.0007530(r~2=0.9997,n=3),日内精密度RSD均小于7.97%,日间精密度RSD均小于12.99%,准确度为86.12%～112.42%。EGCG和ECG的萃取回收率分别为79.80%～84.64%和76.59%～87.27%。血浆样品-20℃保存至少一个月内稳定;室温保存至少8h内稳定;对照品储备液-20℃保存至少两个月内稳定;血浆样品经EtoAc萃取后2～4℃保存至少24h内稳定。EGCG和ECG的血药浓度时程符合二室模型线性动力学过程。主要药动学参数为:EGCG和ECG的t1/2β分别为111.56～144.82min和46.27～61.18min,说明消除快速;EGCG的AUC分别为2931.60±609.26μg·mL-1·min(高剂量),1445.52±244.94μg·mL-1·min(中剂量)和825.01±103.11μg·mL-1·min(低剂量),ECG的AUC分别为1067.98±119.97μg·mL-1·min(高剂量),510.56±103.02μg·mL-1·min(中剂量)和257.21±67.69μg·mL-1·min(低剂量);EGCG和ECG的Vd分别为4.59～5.95L·kg~(-1)和2.01～2.75L·kg~(-1);EGCG和ECG的CL分别为0.025～0.033L·(kg·min)~(-1)和0.024～0.034L·(kg·m（此处忽略..）in)~(-1)。三剂量组间AUC随剂量的增加成比例增加(p0.05),t_(1/2β),CL和V_d等参数随剂量改变无显著性差异(p0.05)。结论:本文建立的RP-HPLC法同时测定大鼠血浆中TP主要活性成分EGCG和ECG的浓度,经方法学验证表明特异性高、精密度好、回收率高。血药浓度数据表明EGCG和ECG在本研究的剂量范围内呈线性动力学,且消除快速,分布广泛(V_d值远超过总体水体积);与ECG相比,EGCG相对消除较慢,分布更广,但清除率基本相同。第二部分茶多酚注射液在大鼠组织中的分布目的:建立RP-HPLC法同时测定大鼠心脏、肝脏、肾脏和脑组织中TP主要活性成分EGCG和ECG的含量,研究其在组织中的分布特点,为TP的新药开发及临床合理用药提供实验依据。方法:采用RP-HPLC法测定大鼠心、肝、肾和脑组织中EGCG和ECG的含量。色谱条件与前述血浆药动学研究相同。上述组织以饱和生理盐水按1g:4mL(心脏、肝脏和脑组织)和1g:9mL(肾脏)的比例制成匀浆。取组织匀浆样品1mL,加20%维生素C水溶液20μL,20μg·mL~(-1)香草醛(IS)溶液20μL,乙酸乙酯(EtoAc)2mL,漩混1min,4℃低温离心(7500r·min~(-1))10min后取上层有机相,置于另一离心管中,如此共萃取2次,合并2次萃取液,N2流下37℃水浴挥干,加20%乙腈(CH3CN)水溶液200μL复溶,漩混1min,4℃低温离心(7500r·min~(-1))10min后,取上清液60μL进样,以峰面积比内标法定量。最低定量限和标准曲线范围、日内精密度、日间精密度、萃取回收率、准确度、稳定性按药监局指导原则进行测定。健康雄性SD大鼠15只,随机分为三组(n=5)。每组动物均按100mg·kg~(-1)的剂量自尾静脉注射给药。三组受试大鼠分别于给药后20min,60min和120min取血后处死,立即解剖采集心脏、肝脏、肾脏和脑组织,应用前述方法测定血药浓度和上述方法测定各组织中的药物含量。结果:EGCG和ECG的保留时间分别为11.2min和18.3min,IS的保留时间为16.4min三者之间达到基线分离,并不受各空白组织匀浆和代谢物以及茶多酚中其他成分的干扰。各组织匀浆中EGCG和ECG标准曲线的线性范围均分别为0.25～20μg·mL~(-1)和0.125～10μg·mL~(-1)。心脏、肝脏、肾脏和脑组织匀浆中EGCG线性方程分别为:Y=0.7252X+0.001502(r~2=0.9995,n=3),Y=0.7609X+0.06228(r~2=0.9996,n=3),Y=1.1210X+0.004801(r~2=0.9989,n=3)和Y=0.8366X–0.02721(r~2=0.9999,n=3);ECG线性方程分别为:Y=0.7170X–0.001043(r~2=0.9988,n=3),Y=0.6051X–0.02370(r~2=0.9990,n=3),Y=1.1852X–0.05144(r~2=0.9959,n=3)和Y=0.8303X–0.02856(r~2=0.9999,n=3)。日内和日间精密度RSD均小于15%,准确度为96.13%～104.19%。EGCG和ECG的萃取回收率分别为51.90%～75.54%和53.13%～80.65%。各组织匀浆样品-20℃保存至少一个月内稳定,室温保存至少8h内稳定。EGCG在各组织中（本文此处忽略..）浓度的顺序为:肾脏(68.69μg·g~(-1))血浆(19.79μg·mL~(-1))肝脏(9.00μg·g~(-1))心脏(7.91μg·g~(-1))(药后20min);血浆(7.52μg·mL~(-1))肾脏(6.37μg·g~(-1))心脏(2.33μg·g~(-1))肝脏(1.10μg·g~(-1))(药后60min);血浆(3.30μg·mL~(-1))肾脏(2.31μg·g~(-1))心脏(0.74μg·g~(-1))肝脏(0.19μg·g~(-1)()药后120min)。ECG在各组织中浓度的顺序为:肾脏(42.12μg·g~(-1))肝脏(10.67μg·g~(-1))血浆(7.17μg·mL~(-1))心脏(2.15μg·g~(-1))(药后20min);肾脏(3.05μg·g~(-1))血浆(2.61μg·mL~(-1))肝脏(1.36μg·g~(-1))心脏(0.69μg·g~(-1))(药后60min);肾脏(1.15μg·g~(-1))血浆(0.85μg·mL~(-1))肝脏(0.37μg·g~(-1))心脏(0.25μg·g~(-1))(药后120min)。脑组织中二者均未测得。结论:本文建立的RP-HPLC法同时测定大鼠心脏、肝脏、肾脏和脑组织匀浆中TP主要活性成分EGCG和ECG的含量,经方法学验证表明特异性高,精密度好。各组织数据表明EGCG和ECG在肾脏中含量最高,肝脏和心脏次之,脑组织中含量甚微,提示EGCG和ECG不易透过血脑屏障。第三部分茶多酚注射液自大鼠尿、胆汁和粪中的排泄目的:建立RP-HPLC法同时测定大鼠尿、胆汁和粪中茶多酚(TP)主要抗氧活性成分EGCG,ECG,EGC和EC的浓度,研究其排泄特点,为TP的新药开发及临床合理用药提供实验依据。方法:采用RP-HPLC法分别测定大鼠静脉注射100mg·kg~(-1)的TP后,不同时间段内上述4种儿茶素类化合物在尿、胆汁和粪中的浓度/含量。尿、胆汁样品的色谱条件与前述血浆药动学研究相同,但对粪样品的色谱条件有所改进。尿样和胆汁以生理盐水适当稀释,粪样以甲醇制成10%的匀浆。各样品以10μg·mL~(-1)香草醛(Van)溶液作为内标(IS),经乙酸乙酯(EtoAc)液-液萃取后N2流下37℃水浴挥干,加20%乙腈(CH3CN)水溶液复溶,4℃低温离心后,取上清液60μL进样,以峰面积比内标法定量。最低定量限和标准曲线范围、日内精密度、日间精密度、准确度、萃取回收率和稳定性按药监局指导原则进行测定。健康雄性SD大鼠10只,随机分为两组(n=5)。每组动物均按100mg·kg~(-1)的剂量自尾静脉注射给药。一组受试大鼠自胆管插管收集空白胆汁后给药,收集不同时间段胆汁样品;另一组收集空白尿样和粪样后,给药,收集不同时间段尿样和粪样。分别应用上述方法测定胆汁浓度和尿样、粪样中的药物浓度/含量。结果:尿和胆汁色谱条件下EGCG、ECG、EGC和EC的保留时间分别为11.2min、18.3min、6.0min和9.6min,IS的保留时间为16.4min;粪色谱条件下EGCG、ECG、EGC和EC的保留时间分别为15.25min、21.63min、7.72min和13.77min,IS的保留时间为17.69min。相互之间达到基线分离,并不受各空白样品和代谢物以及茶多酚中其他成分的干扰。4种儿茶素类（本文此处忽略..）化合物的尿标准曲线的线性范围为0.50～10μg·mL~(-1)(EGCG),0.125～2.50μg·mL~(-1)(ECG),2.50～50μg·mL~(-1)(EGC)和1.00～20μg·mL~(-1)(EC);胆汁标准曲线的线性范围为0.2～5μg·mL~(-1)(EGCG),0.2～5μg·mL~(-1)(ECG),0.8～20μg·mL~(-1)(EGC)和0.4～10μg·mL~(-1)(EC);粪匀浆标准曲线的线性范围为1～25μg·mL~(-1)(EGCG),0.8～20μg·mL~(-1)(ECG),4～100μg·mL~(-1)(EGC)和2～50μg·mL~(-1)(EC)。尿、胆汁和粪匀浆中EGCG线性方程分别为:Y=0.4505X+0.0485(r~2=0.9972,n=3),Y=0.4347X+0.03650(r~2=0.9985,n=3)和Y=0.1475X+0.05908(r~2=0.9997,n=3);ECG线性方程分别为:Y=0.3839X–0.0489(r~2=0.9962,n=3),Y=0.3512X+0.03819(r~2=0.9994,n=3)和Y=0.2209X+0.1219(r~2=0.9986,n=3);EGC线性方程分别为:Y=0.0587X+0.1084(r~2=0.9954,n=3),Y=0.04993X+0.02456(r~2=0.9990,n=3)和Y=0.01933X+0.07218(r~2=0.9975,n=3);EC线性方程分别为:Y=0.207X+0.2283(r~2=0.9972,n=3),Y=0.2220X+0.07966(r~2=0.9988,n=3)和Y=0.07538X+0.04321(r~2=0.9982,n=3)。日内和日间精密度RSD均小于10%,准确度为90.07%～109.17%。EGCG、ECG、EGC和EC的萃取回收率分别为65.84%～91.60%,82.53%～99.56%,59.74%～93.00%和77.88%～101.62%。尿、胆汁和粪样品-20℃保存至少一个月内稳定,室温保存至少8h内稳定。大鼠ivTP100mg·kg~(-1)后,上述4种儿茶素类化合物在尿8h的累积排泄分数分别为1.45,0.84,7.88和10.73%;在胆汁8h的累积排泄分数分别为0.12,1.16,0.45和0.053%;粪中EGCG和EGC的24h累积排泄分数分别为0.07和9.99%,但ECG和EC未检测到。结论:本文建立的RP-HPLC法同时测定大鼠尿、胆汁和粪样中TP主要活性成分EGCG、ECG、EGC和EC的浓度,经方法学验证表明特异性高、精密度好、回收率高。EGCG、ECG、EGC和EC在大鼠体内仅很少一部分以原型从尿、胆汁和粪中排出。其中以尿排泄为主,其次为胆汁排泄,经粪排泄最差,提示这4种儿茶素类化合物体内代谢十分旺盛。

以上为本篇毕业论文范文茶多酚注射液在大鼠体内的药代动力学研究的介绍部分。

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