天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究

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天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究

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毕业论文范文题目：天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究，论文范文关键词：天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究
天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：第一部分艾灵颗粒对茚地那韦的体外代谢性增效作用背景：高效抗逆转录病毒疗法(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)俗称抗艾滋病毒的“鸡尾酒疗法”,是目前公认的最有效治疗艾滋病感染的方法,其可以有效延长患者的寿命和改善患者的生活质量。茚地那韦(indinavir)在HAART疗法中占有十分重要的地位,与逆转录病毒制剂(如：核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂)合用能治疗成人的HIV-I感染。茚地那韦是蛋白酶抑制剂,能阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解,使产生的病毒颗粒不具有感染性,无法启动新一轮感染。但是,茚地那韦在肝脏有强烈的首过代谢(FirstPassMetabolism)作用,人体生物利用度仅为65%,从而造成了剂量大和疗效安全窗口小的缺陷。如何利用中药优势,提高抗HIV化学药的疗效和减轻毒副作用,是中西医结合治疗艾滋病的一个突破口。本课题第一部分是在前人应用体外人肝系统,从十余种中成药中筛选出与茚地那韦具有相似代谢特征的艾灵颗粒并确定其提取物对CYP3A4有抑制作用的基础上,进行以下两个内容的研究：一是茚地那韦在人、SD大鼠、CD1小鼠、猕猴和比格犬肝微粒体的代谢稳定性试验,试验的目的是为了筛选出与人代谢特征最接近的动物,进行临床前动物试验来验证艾灵颗粒对茚地那韦的代谢性作用。二是采用人肝微粒体（此处忽略..）和比格犬肝微粒体为模型,研究艾灵颗粒对茚地那韦的体外代谢性作用。目的：研究茚地那韦在人、SD大鼠、CDl小鼠、猕猴和比格犬肝微粒体上的代谢稳定性特征。并且以人和比格犬微粒体为模型,研究艾灵颗粒对茚地那韦的体外代谢性增效作用。方法：(1)茚地那韦在人肝微粒体中的代谢稳定性试验,茚地那韦及微粒体都先加入96深孔板中,在CO2培养箱37℃下预孵育15分钟后,在实验组和阳性对照组(普纳洛尔)中加入NADPH(5mmol·L-1)使反应开始,在空白对照组中则加入磷酸缓冲液,再放入CO2培养箱37℃下继续孵育。实验组和阳性对照组分别在孵育0、5、15、30、60和120分钟时,在上述反应体系中取出100μL后加入500μL冰冷的甲醇终止反应(含有内标柳胺酚),而在空白对照组则是在0、60、120分钟时在反应体系中取出100μL后加入500μL的冰冷的甲醇终止反应(含有内标柳胺酚)。离心最后的混合物(4000RPM)10分钟,目的是为了使蛋白质沉淀完全,减少对LC/MS/MS仪器的污染。取上层清液用于LC/MS/MS分析。茚地那韦在SD大鼠、CD1小鼠、猕猴和比格犬肝微粒体上的代谢稳定性试验方法与人肝微粒体试验方法相同。(2)在实验组,艾灵颗粒(0、20和40mg·mL-1)及健康人肝微粒体或比格犬肝微粒体都先加入96深孔板中；在阳性对照组和空白组,磷酸缓冲液和健康人肝微粒体或比格犬肝微粒体都先加入96深孔板中,所有的组都在C02培养箱37℃下卵育15分钟。在实验组中加入茚地那韦,阳性对（此处忽略..）照组加入普纳洛尔,在空白对照组中则加入磷酸缓冲液,接着前两组再加入NADPH(2mmol·L-1)使反应开始,最后一组则加入磷酸缓冲液,所有的组再放入C02培养箱37℃下继续孵育。实验组和阳性对照组分别在孵育0、15、30、60和120分钟时,在上述反应体系中取出100μL后加入500μL冰冷的甲醇终止反应(含有内标柳胺酚),而在空白对照组则是在0、120分钟时在反应体系中取出100μL后加入500μL的冰冷的甲醇终止反应(含有内标柳胺酚)。离心最后的混合物(4000RPM)10min,目的是为了使蛋白质沉淀完全,减少对LC／MS／MS仪器的污染。取上层清液用于LC／MS／MS分析。研究艾灵颗粒在狗肝微粒体中对茚地那韦的体外代谢性增效作用与人肝微粒体的实验方法相同。结果：(1)茚地那韦在人、SD大鼠、CD1小鼠、猕猴子和比格犬肝微粒体的半衰期分别是17.17、4.02、1.90、5.23和4.18分钟；内在清除率是101.2、680.4、2872.3、387.4和827.4ml·min-1·kg-1；肝清除率是17.2、51.1、87.3、39.5和29.8m1·min-1·kg-1。(2)在人和比格犬肝微粒体中,艾灵颗粒能明显抑制茚地那韦的代谢,使茚地那韦在各个时间的剩余量明显增加。结论：茚地那韦在SD大鼠、猕猴和比格犬肝微粒体的代谢特征与其在人肝微粒体上的代谢特征相似。但是考虑到时间、经济等问题,且参考了一些文献上关于茚地那韦的种属差异性结果,最后我们认为比格犬是研究艾灵颗粒对茚地那韦体内代谢性作用的最佳动物模型。此外,在人（略..）和比格犬肝微粒体中,艾灵颗粒能明显抑制茚地那韦的代谢。第二部分天然产物制品对人肝脏P450代谢同功酶的作用及其肝细胞毒性和机制的体外研究背景：随着动物福利呼声的提高,以替代(replacement)、减少(reduction)和优化(refinement)动物试验为核心的“3R”运动已逐渐被国际社会广泛接受。肝脏是药物最重要的代谢器官,是生物转化的主要场所,所以以肝脏为基础的体外替代实验系统,如肝微粒体和肝细胞,在“3R”运动中起着重要的作用,其以特有的优势和特点在外源性物质代谢和毒性的研究中得到广泛应用,其中外源性物质包括了药物、农业物、污染物以及饮食组分等。本课题第二部分是以人原代肝细胞模型和人的肝微粒体为模型,进行天然产物制品对人肝脏P450同功酶的作用及其肝细胞毒性和机制的体外研究。目的：按照ICCVAM(替代评价方法协调委员会)推荐的方法,应用体外细胞毒性评价方法和代谢性相互作用评价方法,研究天然产物制品的毒性作用及其代谢性活化或代谢性解毒机制。方法：用人肝微粒体,研究了天然产物制品对肝细胞色素P450亚酶的作用。用人超低温冻存肝原代细胞,评价了5个进口天然产物制品的细胞毒性(MTT方法)。应用化学抑制法,研究了细胞色素P4502A6,2C9,2C19和3A4对天然产物制品细胞毒性的影响。结果：天然产物制品TA-07-004和TA-07-005对CYP1A2有明显的抑制作用,它们的IC50分别为初（本文此处忽略..）始浓度的0.22%和0.03%,且它们对CYP3A4也有明显的抑制作用,它们的IC50分别为初始浓度的0.49%和0.2%。天然产物制品TA-07-003没有肝细胞毒性,其余4个天然产物制品观察到有肝细胞毒性,它们的IC50分别为初始浓度的0.37%,0.26%,0.62%和0.19%。在研究与天然产物制品TA-07-005细胞毒性有关的细胞色素P450亚型酶中,发现CYP2C9、CYP2A6、CYP2C19和CYP3A4能减轻TA-07-005对肝细胞的毒性,说明TA-07-005被CYP450生物活化后毒性增加。结论：用人原代肝细胞模型为基础的替代方法研究细胞毒性及代谢性相互作用对细胞毒性的影响是可行的。

以上为本篇毕业论文范文天然产物/中药的代谢相互作用与药效和安全的体外研究的介绍部分。

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