六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步

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六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步

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毕业论文范文题目：六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步，论文范文关键词：六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步
六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种多发于老年期跟老年前期的中枢神经体系退行性疾病,其重要病理学改变包含弥漫性大脑萎缩、β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)沉积构成的老年斑(senileplaques,SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)跟大量的神经元丧失。患者典范的临床症状为进行性记忆妨碍跟认知功能减退。伴随社会老龄化的过程,AD的发病率逐年回升,已成为重大迫害人类健康的医学跟社会问题。目前AD的病因跟发病机制尚不非常明白。大量研究表明,多种因素所导致的小胶质细胞激活引发的脑内炎症反应在AD的产生发展中表演侧重要的角色。活化的小胶质细胞可产生大量的细胞毒性物质,如一氧化氮、炎性因子、高兴性氨基酸、活化氧自由基等,这些细胞毒性物质参加了神经元的退变过程,而克制小胶质细胞活化的药物存在神经保护作用。因此以小胶质细胞为靶标,克制其激活及炎性因子产生已成为AD防治药物开发范畴的热点之一。CA4-3是从中医传统名方六味地黄汤(LiuweiDihuangDecoction,LW)中提取的活性成分,存在调节免疫功能的作用。芍药苷是当归芍药散(DangguishaoyaoSan,DSS)的活性成分之一。我室的前期研究工作表明,灌胃给予LW对疾速老化模型小鼠SAMP8的学习记忆功能存在明显改良作用,对海马跟皮层中多种炎性因子基因的异样表白亦存在明显调节作用,提示LW很可能存在改良脑内混乱的免疫炎性反应的作用。临床实验证明DSS对中、重度AD患者有必定的医治作用,重要表示为改良AD患者的活动妨碍跟认知功能降落。动物实验表明,DSS可改很多种痴呆模型鼠的学习记忆行动。细胞实验表明,DSS对Aβ引诱的皮层神经元跟PC12细胞伤害存在保护作用。我室前期研究成果也表明,DSS对SAMP8的空间学习记忆(Morris水迷宫实验)跟被动躲避学习记忆(跳台实验)才能的降落存在明显改良作用。体外实验表明DSS的活性成分芍药苷可能影响Aβ凑集,并且对凑集的Aβ存在解聚的作用。为探讨CA4-3跟芍药苷在AD模型上是否存在抗炎活性,本研究首先比较了多少种常见的小胶质细胞激活剂,如凑集态的Aβ25-35、Aβ1-42、LPS及IFN-γ等对小胶质细胞激活的影响,优化树破了LPS致小胶质细胞激活的模型,并在此模型上察看了CA4-3、芍药苷等对小胶质细胞激活及炎性因子开释的影响。此外,通过腹腔打针LPS树破了小鼠神经炎性反应的动物模型,在此模型上察看了LW抗LPS致小鼠神经炎性反应的作用。最后咱们对LW、CA4-3、芍药苷抗神经炎性反应的机制做了初步探讨。一、不同激活剂对小（本文此处忽略..）胶质细胞的活化作用1、小胶质细胞的培养抉择两种小胶质细胞,包含小鼠小胶质细胞系BV-2细胞跟原代培养的大鼠小胶质细胞。研究成果表明,LPS等激活剂可使BV-2细胞激活,细胞状况从枝状改变为阿米巴样,并且细胞体积增大,呈活化状况。在小胶质细胞的原代培养实验中,利用利多卡因进行小胶质细胞的分别纯化。与传统的机械振摇法跟低浓度胰蛋白酶消化法比拟,利用利多卡因分别纯化原代培养小胶质细胞的操作步骤更简单,可能去除星形胶质细胞跟少突胶质细胞的传染,特异性更高。2、Aβ对小胶质细胞的活化作用Aβ对小胶质细胞的激活作用与其凑集状况密切相干,因此本研究首先采取透射电镜对不同凑集状况Aβ状况进行了察看。成果表明,新鲜配制的Aβ以无定形构造存在,不明显的凑集,电子密度较低,未见纤维构造构成;而经过老化凑集的Aβ以淀粉样纤维构造为主,犬牙交错,呈针状或晶状凑集。进而察看凑集态Aβ25-35、Aβ1-42对小胶质细胞活力、炎性细胞因子mRNA跟蛋白表白的影响,考察Aβ对小胶质细胞的激活作用。成果表明,凑集态Aβ25-35在1~10μM浓度范畴内对BV-2细胞活力无明显影响,凑集态Aβ1-42在5、10μM浓度时对BV-2细胞活力存在克制造用。凑集态Aβ25-35在25、50μM浓度时对原代培养小胶质细胞活力产生明显地克制造用。凑集态Aβ25-35在25μM时可明显进步BV-2细胞炎性因子IL-1β、iNOS跟TNF-αmRNA的表白程度。凑集态Aβ25-35(10~100μM)跟Aβ1-42(10μM)对BV-2细胞分泌TNF-α存在明显促进作用,10μM的凑集态Aβ1-42引诱BV-2细胞激活后使其分泌TNF-α的含量增加了近1倍。进一步研究表明,上述两种凑集态Aβ片段引诱BV-2细胞分泌TNF-α的作用随时光延长而明显增加。同样,凑集态Aβ25-35在25、50μM浓度时对原代培养小胶质细胞分泌TNF-α亦存在明显促进作用。上述成果表明,凑集态Aβ25-35跟Aβ1-42对小胶质细胞存在明显活化作用。3、LPS对小胶质细胞的活化作用LPS是革兰氏阴性细菌逝世亡或崩溃后开释出来的一种存在内毒素活性的物质,是一种重要的巨噬细胞激活剂。小胶质细胞是脑内的巨噬细胞,本研究中,咱们察看了LPS对小胶质细胞的激活作用,旨在树破一种牢固坚固的、可用于小胶质细胞激活克制剂筛选的细胞模型。首先察看了LPS对小胶质细胞系跟原代培养小胶质细胞活力的影响,成果表明,LPS在0~2.5μg/ml浓度范畴内,对BV-2细胞活力无明显影响,浓度升高至5μg/ml时可明显克制其活力。而LPS在0~5μg/ml浓度范畴内对原代培养小胶质细胞活力均无明显影响。进而察看了LPS对小胶质细胞炎性细胞因子mRNA表白的影响,成果表明,LPS能不同程度上调BV-2细胞炎性因子IL-1β、TNF-α跟（本文此处忽略..）iNOSmRNA程度,其中,LPS在0.1~5μg/ml浓度范畴内能明显上调IL-1βmRNA的表白程度,且浓度为2.5μg/ml时的作用最为明显。LPS在1μg/ml浓度时对iNOS跟TNF-αmRNA表白程度的上调作用最为明显。最后察看了LPS对小胶质细胞炎性细胞因子的影响,成果表明,LPS在0.5μg/ml浓度时即可明显地引诱BV-2细胞产生并开释炎性细胞因子TNF-α,而在0.5~5μg/ml浓度范畴内,其引诱BV-2细胞分泌TNF-α的作用存在明显的浓度依附性。进一步研究表明,LPS作用于BV-2细胞6小时即可察看到TNF-α分泌程度的明显增高,随时光延长,TNF-α分泌程度进一步增高,在所察看的48小时范畴内,存在明显的时光依附性。在原代培养的小胶质细胞上,同样可察看到1~5μg/ml的LPS对TNF-α分泌的促进作用,但无明显的浓度依附关联。4、IFN-γ及其与Aβ合用对小胶质细胞的活化作用IFN-γ也是一种重要的小胶质细胞激活剂,且有文献报道,其可与Aβ协同作用,独特激活小胶质细胞。因此咱们察看了IFN-γ单独利用及其与Aβ合用对小胶质细胞活力与分泌炎性因子的作用。实验成果表明,IFN-γ在10~50pg/ml浓度范畴内对BV-2细胞活力有明显的克制造用,Aβ25-35在20~100μM浓度范畴内对BV-2细胞活力有明显的克制造用。Aβ25-35在20~100μM浓度前提下与50pg/mlIFN-γ合用可明显的克制BV-2细胞的活力,但与单独利用IFN-γ50pg/ml组比拟无明显差别,提示Aβ25-35与IFN-γ合用对细胞活力的影响仅为二者相加,未显示出协同效应。IFN-γ在25~100pg/ml时可浓度依附地引诱BV-2细胞分泌TNF-α。凑集态Aβ25-35与IFN-γ结合利用也可浓度依附地引诱BV-2细胞分泌炎性因子TNF-α,且IFN-γ浓度在25pg/ml同Aβ25-35浓度为20、50?M结合利用时,作用强度大于单独利用,显示出明显明显协同效应。上述成果表明,Aβ、LPS及IFN-γ等激活剂可能引诱小胶质细胞活化,同时增加了小胶质细胞炎性因子基因程度跟蛋白程度的表白,提示激活剂可能同时影响小胶质细胞的转录跟翻译程度,均可做为小胶质细胞激活模型的激活剂。但LPS激活的小胶质细胞模型量效、时效关联明显,线性范畴宽、本钱低等长处,可能是一个更为牢固、实用的小胶质细胞激活模型,可做为进行小胶质细胞激活克制剂筛选跟相应机制研究的首选细胞模型。二、LW活性组分及DSS活性组分对小胶质细胞激活的影响1、LW全方含药血清对小胶质细胞激活的影响我室前期研究表明LW对SAMP8海马跟皮层中多种炎性因子基因的异样表白存在明显调节作用,在此基本上,本课题首先利用血清药理学实验方法,察看了LW全（略..）方含药血清对LPS引诱小胶质细胞分泌TNF-α的影响。成果表明,2.5~10%LW全方含药血清可能克制小胶质细胞炎性因子TNF-α的开释,提示LW含药血清中含有克制小胶质细胞激活的活性物质,可能存在抗神经炎性反应的作用。2、LW活性组分对小胶质细胞激活的影响在LW全方含药血清实验成果的基本上,咱们察看了LW活性组分LWB-B、LWD-b、CA-30及活性成分CA4-3对小胶质细胞激活的影响。成果表明,LWB-B、LWD-b、CA-30及CA4-3在0.1~100μg/ml浓度范畴内对BV-2细胞活力有必定的克制造用。CA4-3在0.1~100μg/ml浓度范畴内对LPS引诱小胶质细胞分泌TNF-α存在克制造用,提示CA4-3是LW中存在克制小胶质细胞激活的活性物质之一,因此也可能是LW中存在抗神经炎性反应的物质之一。3、DSS活性组分对小胶质细胞激活的影响以往文献报道跟我室前期研究成果表明,DSS存在抗AD跟影响Aβ凑集的作用。在此基本上,本课题察看了DSS活性部位JD-30跟活性成分芍药苷对小胶质细胞激活的影响。成果表明,JD-30在12.5~200μg/ml浓度范畴内,芍药苷在6.25~100μg/ml浓度范畴内对BV-2细胞活力有必定的克制造用,JD-30仅对原代培养小胶质细胞分泌TNF-α存在明显克制造用,芍药苷则对两种小胶质细胞分泌TNF-α均存在明显克制造用。提示JD-30跟芍药苷可能通过克制小胶质细胞激活发挥抗神经炎性反应的作用。三、小鼠神经炎性反应模型的树破及LW抗神经炎性反应的作用1、小鼠神经炎性反应模型的树破侧脑室打针Aβ是制备AD动物模型的一种方法。本课题采取昆明种小鼠侧脑室打针Aβ的方法制备Aβ相干神经炎性反应AD动物模型,采取跳台实验、避暗实验跟Morris水迷宫实验测定动物学习记忆才能的变更,采取ELISA方法测定脑内炎性细胞因子程度的变更。成果表明,侧脑室打针Aβ25-35(10μM/只)后小鼠跳台实验错误次数明显增多,提示动物学习记忆才能降落。但动物脑内炎性因子程度不明显变更,这可能与测定时Aβ25-35已被代谢清除,其所致的脑内神经炎性反应已经减轻或消退有关。因为Aβ的致炎作用不够强,用于制备小鼠神经炎性反应模型难度较大,因此咱们抉择LPS作为造模药物。侧脑室打针LPS(5μg/只)后,小鼠脑内炎性因子程度不明显改变。将LPS(1mg/kg)给药方法改为腹腔打针后,小鼠血清炎性因子含量、皮层跟海马内炎性因子含量及mRNA程度明显升高,提示LPS腹腔打针可树破小鼠神经炎性反应模型。2、LW抗LPS引诱小鼠神经炎性反应的作用我室前期研究成果表明,LW存在改良免疫功能的作用,对多种起因所致的学习记忆功能妨碍均存在改良作用,且对Aβ及TNF-α等炎性细胞因子所致的（文章此处忽略..）神经元离子通道异样及神经突触可塑性的侵害存在不同程度调节或改良作用,提示通过调节机体免疫功能克制神经炎性反应可能是LW发挥上述作用的基本。本课题察看了LW对小鼠神经炎性反应的影响,成果表明口服LW可能降落腹腔打针LPS引诱的小鼠血清中TNF-α的程度;中、高剂量LW(10跟20g/kg)能降落LPS引诱的小鼠皮层跟海马中炎性因子mRNA表白。提示LW对LPS引诱的小鼠神经炎性反应存在明显克制造用。四、LW及DSS活性组分或成分抗小胶质细胞激活机制的初步研究在上述研究成果的基本上,咱们对LW及DSS活性成分抗小胶质细胞激活的机制进行了初步研究。成果表明,LPS可能引诱BV-2细胞NF-κB的表白跟p38MAPK的磷酸化程度升高,CA4-3(1~100μg/ml)及芍药苷(50μg/ml)对这两种变更存在明显的克制造用。口服LW可能降落腹腔打针LPS引诱的神经炎性反应模型小鼠海马跟皮层p38MAPK磷酸化程度。成果提示,LW及DSS活性成分CA4-3及芍药苷克制小胶质细胞的活化,降落炎性因子的表白可能是通过降落NF-κB的表白跟p38MAPK磷酸化程度而实现的。通过以上研究,本论文重要得到以下论断:1.激活剂LPS、IFN-γ及凑集态Aβ可明显进步BV-2细胞炎性因子的表白。非凑集态的Aβ不可能激活小胶质细胞。LPS激活的小胶质细胞模型是进行小胶质细胞激活克制剂筛选跟相应机制研究的首选细胞模型。2.LW含药血清、LW活性成分CA4-3跟DSS的活性部位JD-30、及其活性成分芍药苷存在克制小胶质细胞激活的作用。3.LPS腹腔打针可制备小鼠神经炎性反应模型。口服LW可能降落该模型动物血清、皮层跟海马内炎性因子程度。4.LW可能通过MAPK信号通路克制神经炎性反应。CA4-3跟芍药苷可能通过降落NF-κB的表白跟p38MAPK的磷酸化程度克制小胶质细胞的激活,降落其炎性因子的表白,从而达到抗神经炎性反应的作用。

以上为本篇毕业论文范文六味地黄汤跟当归芍药散活性组分对小胶质细胞激活克制造用的初步的介绍部分。

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