脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究

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脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究

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毕业论文范文题目：脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究，论文范文关键词：脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究
脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：背景和目的：我国从1999年开始进入老龄化社会，老龄人口以每年3％的速度递增，到2020年我国老龄人口将突破3亿，此庞大人群所延伸出来的衰老相关性疾病将消耗大量社会资源，因此促使许多衰老问题成为生物医学研究的热门课题。在众多衰老相关性疾病中，以血管的老化问题最引人关注。许多与血管老化密切相关的疾病如动脉粥样硬化(AS)、高血压、脑卒中等在老年人群中呈现出高发病率、高致死率、高致残率迫切需要我们去探索血管衰老相关机制、因素及干预其进展的方法。目前尽管有多种关于导致衰老机制的学说，但总体可归结为两大类型：一类是以活性氧簇(Reactiveoxygenspecies，ROS)、糖基化等损害为代表的环境诱导损伤衰老理论；另一类是以端粒缩短、抑癌基因、细胞周期调控因子等为代表的遗传性程序化衰老理论。前者主要来源于外界，后者则为机体自身的增龄变化。然而，现在的研究更多倾向于将两者有机统一起来，力求更真实地模拟机体的实际衰老过程。切断两类机制中的某个或者数个途径将是我们干预机体衰老进程的有效手段。在众多影响衰老的因素中，除年龄这个独立危险因素外，机体内的氧化应激一直扮演着极其重要的角色。各种氧化应激产生的活性氧能够诱导细胞衰老，导致许多年龄相关性疾病的发生。因此，甚至有研究者认为氧化应激反应所产生的氧化效应在机体内的长期积累是导致机体衰老的主要因素。氧化应激指：体内氧自由基生成增多和(或)消除能力下降，导致ROS在体内蓄积而引起的氧化损伤过程。ROS包括分子氧单电子还原后生成的化学反应性质活泼(如还原性强、高能、不稳定)的某些氧代谢产物及其衍生物，包括过氧化氢(H_2O_2)、超氧阴离子(O_2~-)、羟基(·OH)、单线氧和脂质代谢产物。过量的ROS可直接引起组织病理损伤，细胞的DNA单链的破坏、生物膜脂质过氧（略..）化及细胞内蛋白酶变性等病理损伤，促发端粒缩短速度增快，提高细胞周期调控因子的表达，从多种途径途径诱发机体衰老。随着对衰老相关机制和因素研究的深入，将衰老机制的研究引向细胞、分子层面已是大势所趋。在目前细胞水平的衰老研究中发现过氧化氢(H_2O_2)、三丁基过氧化氢(t-BHP)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)及γ射线等化学及物理因素均能在细胞内引起氧化应激反应，促使细胞内的氧化作用增强，超过细胞内自身的抗氧化作用，启动了衰老进程。由于诱导的早衰细胞衰老进程、病理变化和正常衰老的细胞相似，因此氧化应激诱导的早衰细胞模型为我们研究衰老提供了较好的细胞平台。目前氧化应激诱导的细胞衰老模型多集中在成纤维细胞，针对其他特定组织的特定细胞类型的研究较少，特定的组织和特定细胞类型的衰老机制的研究并没有太多的经验。但各器官和组织的衰老研究却急需我们就相关组织的构成细胞展开研究。越来越多的结果提示AS血管中的细胞处于衰老状态，血管细胞的提前衰老揭示了年龄和AS密切关系的真正含义。血管由于其解剖部位的特殊性，处于易损伤的功能性界面，长期经受各种内、外环境损伤因素刺激，特别是以ROS为主要形式的氧自由基的损伤，这就不难解释AS的形成可能与血管细胞衰老而导致的形态功能学的改变有着密切关系。目前细胞的衰老可能是AS形成的重要原因的观点开始逐渐被广泛认同。现在不少老年医学的专家甚至建议将抗衰老治疗当作治疗AS的一项新的治疗策略。老年人易患AS的原因除了上述的年龄、氧化应激等因素外，还存在着另外一个具有显著特点的危险因素，即体内随年龄增加而发生的性激素水平的失衡。DHEA作为成熟个体体内浓度最大的甾体激素，在人体增龄过程中的变化无疑是非常显著的。从30岁到达顶峰后随之逐年下降，直至70岁下降到不足顶峰水平的（文章此处忽略..）20％。目前大量的流行病学研究表明，免疫功能减退、骨质疏松、肿瘤、认知功能减退、生活质量降低等衰老相关疾病均与DHEA生理性消退存在密切相关性，补充适当的DHEA对这些疾病具有延缓作用。在之前的研究中我们发现DHEA对大鼠血管一氧化氮信号途径增龄性变化具有明显的干预作用，提示DHEA能够切断血管衰老过程某些途径进而达到延缓血管衰老的生理作用。结合现有的认识，我们认为DHEA对多种老年疾病的有益作用，可能源于它对机体衰老的普遍过程的延缓作用。血管细胞是血管的基础，但是关于DHEA与血管衰老的研究固然较少，对VSMCs衰老的研究就更少。因此，我们在之前的研究中根据已知的成纤维细胞氧化应激衰老的相关理论基础和依据，使用过氧化氢及诱导物三丁基过氧化氢(t-BHP)诱导大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)发生早衰，建立了VSMCs的“应激诱导早熟性老化(stressinducedprematuresenescence，SIPS)”模型。通过观察测定VSMCs在活性氧的作用下各种衰老指标(β-半乳糖苷酶的表达、端粒酶的活性)以及细胞周期调控因子(p16、p21、p53蛋白)的表达变化，检测DHEA对VSMCs早衰进程中各种衰老指标的影响，了解DHEA对大鼠VSMCs衰老的干预作用，为DHEA治疗包括AS在内年龄相关性疾病提供新的理论和实验依据。方法：1、贴壁法培养大鼠VSMC，采用第4代细胞。使用80nmol／Lt-BHP作用72h诱导VSMC发生衰老。观察细胞的形态变化。2、将细胞分成：正常组，t--BHP组(80nmol／Lt-BHP刺激72h)，低浓度DHEA组(简称低DHEA组，80nmol／Lt-BHP作用前半小时加10nmol／LDHEA处理)以及高浓度DHEA组(简称高DHEA组，80nmol／Lt-BHP处理前加入100nmol／（文章此处忽略..）LDHEA处理)，细胞染色法检测各组细胞的β-半乳糖苷酶表达情况。使用碘化密啶染色，经流式细胞仪检测各组细胞的细胞周期。3、采取上述分组，裂解各组细胞，采用考马氏亮蓝G—250染色法测定蛋白浓度，使用WesternBlot法检测p53、p21、p16的表达量。4、采取上述相同的分组，使用PCR-ELISA法检测各组细胞的端粒酶活性情况。统计方法：试验结果用均数±标准差表示，数据处理采用SPSS13.0统计软件，各组间比较采用单因素方差分析(One—WayANOVA)，多重比较采用LSD检验，方差不齐的采用多独立样本非参数检验。P＜0.05表示统计学上有显著性差异。结果：1、0nmol／Lt-BHP作用72h可诱导大鼠VSMCs衰老。衰老的细胞具有明显的形态学变化：细胞排列不规则，体积较大形态扁平，胞浆区域增大，细胞浆／细胞核的比例增加，胞浆中可见较多颗粒或空泡，年轻细胞相对少见此种改变。2、SA-βgal细胞化学检测及其阳性细胞的半定量计数显示，四组细胞染色阳性率存在显著差别(X~2=36.589，P＜0.001)。其中，与正常组阳性细胞率(3.59±0.66)％相比，t-BHP刺激组阳性细胞率(74.89±1.14％)最高(P＜0.001)。同t-BHP刺激组相比，低DHEA组阳性细胞率(61.77±0.81)％降低，具有统计学差异(P＜0.001)；高DHEA组，阳性细胞率(46.33±0.91)％减少，具有统计学差异(P＜0.001)。3、流式细胞术分析显示对照组VSMC的各期比例正常，t-BHP组大部分细胞停滞于G0／G1期，S期及G2／M期趋于消失，同对照组相比各期细胞比例存在显著差异，P＜0.001。低DHEA组的G0／G1期细胞比例明显减少，S期及G2／M期出现增多；高DHEA组的G0／G1期细胞比例较低DHEA组减少，具有统计学差异(同t-BHP刺激组的各期相比P值均＜0.001)。4、Western印迹分析各组细胞问p53、p21、p16蛋白的表达量具有统（本文此处忽略..）计学差异(P＜0.001)。在正常组中P53、P21、P16蛋白均不表达。经过t-BHP诱导后相对表达最强，两种不同浓度的DHEA能够显著降低上述三种蛋白相对表达量，100nmol／L的DHEA作用浓度抑制效果较10nmol／L更好(P＜0.001)。5、使用PCR—ELISA试剂盒检测各组细胞的端粒酶活性。结果显示，正常组、t-BHP组、低处理组以及高DHEA组端粒酶活性分别为10.13±0.42、9.80±0.18、9.95±0.34、10.02±0.59，四组之间没有统计学差异。t-BHP组较正常组有下降的趋势，但没有具有统计学差异(P=0.078)。结论：1、80nmol／Lt-BHP作用72h能够诱导VSMCvs发生提前衰老。2、DHEA能够改变活性氧诱导的早衰VSMCs的β-半乳糖苷酶和细胞周期的表现，100nmol／L浓度比10nmol／L作用更强。3、DHEA能够部分抑制活性氧诱导的早衰VSMCs的p53、p21、p16蛋白表达，100nmol／L浓度比10nmol／L抑制效果更好4、DHEA对活性氧诱导的早衰VSMCs的端粒酶活性影响没有统计学差异。5、DHEA延缓活性氧诱导的VSMCs早衰进程可能是通过部分抑制细胞周期调控因子来实现的。

以上为本篇毕业论文范文脱氢表雄酮对活性氧致大鼠血管平滑肌细胞早衰的干预研究的介绍部分。

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