麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨

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麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨

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毕业论文范文题目：麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨，论文范文关键词：麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨
麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：跟着社会的发展及老龄化程度的增加,很多脑内疾病已成为威胁人类健康的一大问题。很多蛋白多肽类药物存在良好的中枢医治活性,但因为药物在体内牢固性差以及血脑屏障(BBB)的存在,很大程度上限度了这些药物的脑部递送,因此很难发挥其中枢医治作用。BBB是存在于血液跟脑组织间的一层屏障体系由极化的脑毛细血管内皮细胞通过复杂的细胞间周到连接构成,它对维系脑内环境的绝对恒定非常重要,但同时BBB也限度了医治性药物向脑部的转运,是药物进入脑组织发挥医治作用的重要屏障。构建新型的存在进步药物脑内递送才能的药物传递体系,已成为药剂学的研究热点。鼻腔嗅粘膜与脑之间存在直接通路,通过鼻腔给药,有望帮助药物绕过BBB,进步其脑内递释,存在很高的研究价值跟临床意思。纳米粒(NP)递药体系是将药物包载在生物可降解的高分子材料中,可能有效避免药物在体内的降解,进步药物牢固性,有望增加药物的接收。然而,个别NP通过鼻腔给药仍存在很多不足:NP粒径较大,很难穿过细胞间周到连接接收,透粘膜接收才能较弱;对鼻粘膜的粘附才能弱,轻易在鼻纤毛摆动的影响下被清除,鼻腔中滞留时光不长,影响了NP的摄取量;在鼻粘膜上缺乏部位抉择性,无奈更有效地将药物转运到与脑有通路的嗅粘膜,因此脑内递药效力差。本课题组高小玲博士构建了一种新型的经鼻给药脑内递药体系—凝集素润饰纳米粒递药体系。以名义润饰麦胚凝集素的NP(WGA-NP)作为药物的载体,在加强药物体内牢固性的同时,还能与鼻腔嗅粘膜上抉择性高表白的N-乙酰氨基葡萄糖特异结合,延长递药体系在鼻粘膜上的滞留时光,介导鼻粘膜特别是嗅粘膜对递药体系的接收,抉择（此处忽略..）性地递送更多的药物入脑。本课题拟采取体外细胞实验及组织切片察看进一步探讨WGA-NP递药体系跨粘膜的机理及经鼻入脑的通路。本文第一部分为WGA-NP的构建与表征。利用香豆素-6(Cou-6)及量子点(QDs)两种不同的荧光染料作为探针,将必定比例的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)跟马来酰亚胺聚乙二醇-聚乳酸(MAL-PEG-PLA)经乳化/溶媒蒸发法制备得到NP,该NP名义的马来酰亚胺基与巯基化的WGA通过共价连接,得到WGA-NP。制备前提:MPEG-PLA:MAL-PEG-PLA品质比为9:1;巯基化试剂2-IT:WGA摩尔比为60:1;MAL-PEG-PLA:WGA摩尔比为3:1;反应时光为9h。制备得到NP及WGA-NP大小均匀、状况圆整,均匀粒径100nm左右,Zeta电位-20mv左右。通过免疫电镜察看证明WGA-NP名义连接有WGA;通过红细胞凝集实验证明,连接于WGA-NP名义的WGA仍具特异性糖基结合的活性。通过冷冻电镜察看证明每个NP内部均包封有数个荧光探针分子。体外泄漏实验证明Cou-6体外泄漏量小;通过比较QDs跟NP-QDs的光牢固性,证明NP的包封可有效进步QDs的光牢固性;通过比较WGA-NP-Cou-6跟WGA-NP-QDs的光牢固性,证明QDs荧光寿命更长,光牢固性更好,可作为一种新型荧光探针用于递药体系的示踪。为了考察鼻腔给药是否优于其余惯例给药方法,第二部分首先比较了中枢活性药物盐酸美沙酮,三种道路大鼠给药后生物利费用的差别,得到鼻腔给药起效快,生物利费用较高,保险性绝对较好的成果。为了评估WGA-NP经鼻给药后是否有效进步药物的入脑量（略..）,发挥药物的医治活性,进一步选用存在促进记忆跟智力作用的蛋白多肽药物—血管活性肽(VIP)为模型药物,采取复乳/溶媒蒸发法制备的NP-VIP及WGA-NP-VIP,通过Morris水迷宫实验比较不同给药打算组大鼠间的药效学差别,研究WGA-NP递药体系用于蛋白多肽类药物脑内递送的可行性。采取AF64A侧脑室打针构建大鼠中枢胆碱能神经元损毁AD模型,通过Morris水迷宫实验评估VIP不同制剂对大鼠空间记忆妨碍的改良作用。成果证明痴呆模型组大鼠在行动学上表示出明显的空间记忆妨碍特点,建模成功;皮下打针及鼻腔给予VIP水溶液,对改良AF64A侧脑室打针所致大鼠空间记忆妨碍无效,成果与痴呆模型组无明显性差别;NP-VIP(25μg/kg)鼻腔给药后,可能对大鼠中枢胆碱能体系发挥必定的保护作用,改良大鼠的空间记忆妨碍,阐明VIP经NP包载后进步了牢固性跟入脑量;WGA-NP-VIP鼻腔给药,在剂量减半(12.5μg/kg)的情况下仍可产生明显的空间记忆改良作用,水迷宫实验成果与畸形对比组类似,阐明WGA-NP是更有效的脑内递药体系,为存在脑内医治活性药物,特别是牢固性差、难以通过血脑屏障的蛋白多肽类药物脑内递送提供了有效手段。第三部分为WGA-NP递药体系体外跨细胞转运机理的初步探讨。通过体外细胞培养的方法,成功树破Caco-2细胞单分子层模型,光学显微镜跟电镜察看证明经过21天的培养后,细胞构成了周到的单分子层构造,并分化出极性上皮细胞特有的微绒毛及细胞间周到连接构造;跨膜电阻大于400Ω·cm~2,转运标准物~(14)C-蔗糖的通透量小于0.5%/h,均合乎转运实验的请求。活细胞摄取实验及胞内（略..）定位实验证明WGA-NP通过粘附在细胞名义,逐步被摄取到细胞内部,在胞内的分布浮现必定部位特异性,在高尔基体及溶酶体中均察看到WGA-NP-QDs的荧光点。通过高内涵分析仪定量检测Caco-2细胞对WGA-NP-QDs的摄取,察看到Caco-2细胞对WGA-NP-QDs的摄取量比NP-QDs明显进步;而预先让细胞与各种克制剂共孵育后,细胞对WGA-NP-QDs的摄取均有所降落,与未加克制剂的对比组有明显性差别,阐明WGA-NP是通过与Caco-2细胞名义N-乙酰氨基葡萄糖特异性结合介导内吞,内吞包含包被凹陷、穴样凹陷两条道路,高尔基体、溶酶体、微管及肌动蛋白均参加细胞摄取过程。通过HPLC检测Caco-2细胞单分子层对WGA-NP-Cou-6的转运,察看到WGA-NP-Cou-6比未润饰的NP-Cou-6透细胞转运量有明显性增加,转运量与溶液浓度呈必定正相干,且存在饱跟景象,阐明WGA-NP细胞转运机理为Caco-2细胞名义特异受体或载体介导;细胞在37℃环境下对WGA-NP-Cou-6的转运量比4℃有明显性进步,阐明递药体系被内化,内吞须要耗费能量;预先将各种克制剂与细胞共孵育后,细胞对WGA-NP-Cou-6的转运均有所降落,阐明高尔基体、溶酶体、细胞内微管及肌动蛋白在药物转运过程中均发挥了很大作用。由此认为WGA-NP跨细胞转运的机理可能是:WGA-NP与N-乙酰氨基葡萄糖特异结合,介导细胞产生包被凹陷及穴样凹陷,在高尔基体、溶酶体、细胞内微管及肌动蛋白等细胞构造参加下转运跨过细胞,全部转运存在浓度饱跟,且为能量依附过程。第四部分进一步探讨了WGA-N（文章此处忽略..）P递药体系经鼻给药后入脑的可能通路。通过荧光显微镜察看NP-Cou-6跟WGA-NP-Cou-6鼻腔给药后不同时光在鼻粘膜各区域的分布情况,成果显示,给药5min后在鼻腔各区的粘膜下已能察看到WGA-NP的荧光点,阐明WGA-NP可能敏捷透过粘膜细胞被接收;NP与WGA-NP在粘膜丰富的区域分布较多,且WGA-NP在粘膜下的分布大于NP,阐明NP与WGA-NP均易粘附在鼻粘膜名义,增加递药体系在鼻腔的滞留时光,从而进步药物接收量,WGA-NP更易被细胞摄取,存在更强的透粘膜才能;在凑近嗅球的筛板处察看到WGA-NP的分布量高于NP,提示WGA-NP更易被摄取进入嗅球。WGA可与N-乙酰氨基葡萄糖特异结合,因为鼻腔嗅粘膜上此糖基数量弘远于呼吸粘膜,所以察看到WGA-NP对嗅粘膜存在抉择性,而未润饰的NP对嗅粘膜跟呼吸粘膜不抉择性。通过免疫荧光法标记细胞间周到连接特有的ZO-1蛋白跟鼻粘膜下神经束发明,绝大多数NP及WGA-NP荧光点与ZO-1蛋白不重合,阐明NP、WGA-NP很少通过细胞间道路转运,可能重要通过跨细胞道路接收;NP及WGA-NP荧光点与神经束有重合,且在粘膜下腺体丰富区域有大片分布,阐明NP及WGA-NP的入脑转运与腺体及粘膜下神经束均有关。初步分析认为NP及WGA-NP经鼻入脑的通路可能是:经嗅粘膜上皮细胞或腺体接收进入粘膜下层,经神经束或神经束四周结缔组织接收入脑。

以上为本篇毕业论文范文麦胚凝集素润饰纳米粒跨粘膜细胞转运机理及入脑通路的初步探讨的介绍部分。

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