Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨

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Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨

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毕业论文范文题目：Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨，论文范文关键词：Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨
Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：研究背景:慢性收缩性心力衰竭是一种进行性的病变,是各种心脏病特别是扩张型心肌病的终末阶段,目前已成为严重影响公众健康的心血管疾病。上世纪90年代以来随着对心衰病理生理机制认识的不断深入心衰的治疗取得了很大进展,但每年死于心力衰竭的病人数仍居高不下且严重影响病患的生活质量。临床医生及广大心衰患者热切盼望具有新作用机制的治疗药物的出现。Neuregulin-1β是一种血管内皮来源的上皮生长因子,广泛分布于人体心脏、肺脏、神经节等组织,通过激活其受体酪氨酸激酶受体家族(ErbB),参与细胞分化,增殖,生长,存活和凋亡等各种生理及病理过程。研究发现抑制Nrg-1、ErbB2或ErbB4基因表达的大鼠出现明显的心脏发育障碍,这一结果最早提示了Neuregulins-ErbB信号系统在心脏的重要作用。大量研究表明,Neuregulins-ErbBs信号系统在心脏发育过程和心肌对病理生理负荷或损伤的适应机制及心衰的发生、发展中都发挥重要作用。Nrg-1β-ErbB系统缺陷的大鼠出现明显的类似扩张型心肌病的心衰,减少或抑制ErbB受体的表达促进心功能的恶化,相反,增加Nrg-1的水平则减缓心衰的发展进程。本课题分为动物实验及临床病例观察两个部分观察了Neuregulin-1β用于治疗（文章此处忽略..）慢性收缩性心力衰竭的疗效及安全性,并对其作用机制进行了部分探讨,为Neuregulin-1β作为新型的心肌细胞结构修复剂治疗心衰并广泛应用于临床提供依据。方法:1、尾静脉注射具有心肌毒性的抗肿瘤药物盐酸阿霉素制作慢性收缩性心力衰竭大鼠模型。记录动物存活情况及体重变化情况,比较两组动物的心功能、血流动力学、心室重、心肌凋亡等指标,观察心肌组织病理变化,检测大鼠血清中氧化应激指标。2、尾静脉注射盐酸阿霉素同时给予外源性Neuregulin-1β干预连续10天,实验另设阳性对照组、阴性对照组、模型组、正常对照组。除了分组检测第一部分的指标外还测定不同组别大鼠血浆BNP及血清TNT的浓度;RT-PCR及实时荧光定量PCR方法检测各组别大鼠心肌MHC-α及MHC-β的mRNA表达。3、临床选取慢性收缩性心力衰竭病人随机入组,给予静脉持续微泵滴注Neuregulin-1β+慢性心力衰竭标准治疗(包括ACEI/ARB;β受体阻滞剂;利尿剂;地高辛;血管扩张剂等),另设实验安慰剂组,实验阴性对照组。观察1)主要疗效指标:心脏收缩功能、运动耐量、血浆Nt-proBNP的浓度;2)次要疗效指标:心胸比例、NYHA心功能分级、生活质量、呼吸困难的改善情况;3)安全性指标:生命体征变化及十二导联心电图（本文此处忽略..）、实验室常规化验指标、副作用及不良事件。4)ELISA法检测患者血清sFas水平。结果1、与正常大鼠比较,阿霉素大鼠体重增长明显缓慢,心腔扩大(p0.01)、收缩功能下降(p0.01);LVSP和±dp/dtmax下降(p0.01),LVEDP升高(p0.01);心肌细胞凋亡明显增多(p0.01)。心肌组织变性、坏死、肌纤维断裂、线粒体水肿、肌小节结构紊乱。心功能不全为死亡主要原因。阿霉素大鼠血清SOD浓度明显下降(p0.01);NOS和MDA浓度明显升高(p0.01)。2、与各模型组比较,ADM+Nrg-1β组大鼠存活率明显增高,心腔明显缩少(p0.01),收缩功能明显升高(p0.01);LVSP和±dp/dtmax值均明显升高(P0.05),LVEDP明显降低(P0.05);心肌细胞凋亡明显减少(p0.01),心肌组织病变较轻。ADM+Nrg-1β组大鼠血清中SOD浓度明显升高(P0.05),NOS及MDA浓度明显降低(P0.05)。与正常组相比,各模型组血TNT及血BNP水平明显增高(P0.05),但ADM+Nrg-1β组较余模型组血TNT(P0.05)及血BNP水平(P0.05)显著降低。3、RT-PCR及实时定量PCR结果一致。与正常组大鼠比较,各模型组大鼠心肌组织MHC-α亚基mRNA表达均减低,MHC-β亚基mRNA表达均升高,差异具有统计学意义(P0.01);与余模型组比较,ADR+NRG-1β组大鼠心肌组织MHC-α亚基m（本文此处忽略..）RNA表达升高,即上调MHC-α亚基mRNA的表达,MHC-β亚基mRNA表达下降,即下调MHC-β亚基mRNA的表达,差异具有显著性(P0.01)。4、NRG-1β+常规治疗组患者治疗后患者心脏的收缩功能得到了明显改善,主要表现为LVESV的缩小和LVEF的提高(P0.05),且6MWT步行距离明显增加(p0.01),并随着随访期延长仍呈上升趋势;血浆Nt-proBNP水平显著低于治疗前,并随着随访期的延长仍呈下降趋势,且与其他两组下降水平比较差异有显著性(p0.01),但在用药后11天～13天Nt-proBNP水平略有上升,而实验安慰剂组无显著性变化。NRG-1β+常规治疗组患者心胸比例、心功能分级、生活质量评分、呼吸困难评估较对照组有不同程度的改善,用药前后的生命体征无明显变化,主要的实验室化验指标未见明显异常值,出现的主要副作用表现为胃肠道反应,未见严重的不良反应。5、治疗前实验三组病患血清sFas水平显著高于健康对照组(p0.01);NRG-1β+常规治疗组治疗后血清sFas水平显著低于治疗前,并随着随访期的延长仍呈下降趋势,且与其他两组下降水平比较差异有显著性(p0.01)。结论1、采用静脉小剂量较长周期注射心肌毒性药物-盐酸阿霉素,可以较为理想的建立慢性收缩性心力衰竭动物模型,其病理变化与临床医学中扩张型心肌病所（本文此处忽略..）致的慢性收缩性心力衰竭有较高的符合性,本研究的结果提示心肌毒性药物阿霉素介导的氧化应激反应参与心力衰竭的发生、发展。2、外源性给予Neuregulin-1β可显著改善阿霉素所致心力衰竭的心脏收缩功能,提高心脏做功能力,减轻心肌损伤程度,调节机体氧化应激水平,显著减少心肌细胞凋亡;其改善阿霉素所致心力衰竭的心脏收缩功能可能与其调节了心肌肌球蛋白重链α亚基和β亚基之间的转化,提高心肌收缩力有关。3、重组人Neuregulin-1β治疗慢性非缺血性心力衰竭可以改善心脏的收缩功能,提高病患的运动耐力,且给药前后的生命体征无明显变化,主要的实验室化验指标未见明显异常值,出现的主要副作用表现为胃肠道反应,未见严重的不良反应。其可降低血清sFas水平推测其通过降低心肌细胞凋亡水平减缓心衰的病程进展,可能是其治疗心衰的机制之一。

以上为本篇毕业论文范文Neuregulin-1β对慢性收缩性心力衰竭的作用及机制探讨的介绍部分。

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