罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价

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罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价

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毕业论文范文题目：罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价，论文范文关键词：罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价
罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：研究背景和目的尽管目前国内外在基础及临床的科学研究中都取得很大进步,但在疼痛治疗方面仍有较大挑战。局麻药及其化合物在不同阶段承担着减轻或消除疼痛的角色,局部应用局麻药进行术后镇痛是一种最直接有效的方法。局麻药可以通过暂时可逆阻断局部神经传导达到镇痛效果。但临床上所应用的水溶性局麻药不可能通过单次注射达到长时间的术后镇痛及癌性疼痛等长时间镇痛要求。目前时效最长的水溶性局麻药一次给药后的镇痛时间不超过12小时。临床上通常采用间断注射局麻药或通过体内导管植入持续给药等方式达到长时间的镇痛要求,但却需要比较昂贵的设备及连续监护,且给药累积过多可导致呼吸及循环的抑制,并产生局麻药中毒;长时间留置导管容易引起感染或导管移位及打折,所以这些方法并不是解决长时间镇痛问题的最好途径,因而需要探索出一种更优化的方法。近三十多年来,乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)缓释微球给药系统是药剂学研究的热点。随着药物缓释技术的发展,长时效局麻药缓释微球的制备已成为可能,将局部麻醉药合成可控制性释放的制剂,通过单次给药即能达到长时间镇痛的要求,从而减少给药次数,而且由于其缓慢而稳定的释放,使其血药浓度低且波动小,大大降低了局部麻醉药的毒性。PLGA是一种生物可降解的合成高分子材料,由于其易合成、质量稳定、生物相容性好、生物降解可控性及其降解产物毒性低等优点,是目前研究最多的可生物降解材料之一,其中间产物为乳酸,最终产物是水和二氧化碳,故无毒、无刺激并具有良好的生物相容性。近十多年来被广泛应用于微球控释系统的骨架材料,特别在微球埋植领域得到广泛应用,部分药品制剂已获FDA批准并应用于临床。PLGA在一个月左右即可完全降解,特别适用于局麻药这类半衰期短,在镇痛方面又要求长时间应用的（此处忽略..）药物,进行缓释系统的合成。国外有大量关于将PLGA应用于利多卡因及布比卡因缓释微球合成的研究报告,并发现均可达到缓释及延长镇痛时间的作用,但至今仍无关于将其应用于罗哌卡因缓释方面的研究报道。盐酸罗哌卡因(Ropivacaine,Rop)是一种新型局部麻醉药,对中枢神经及心血管的潜在毒性低,更安全;感觉-运动阻滞分离程度高,被广泛应用于术后镇痛、无痛分娩等。前期研究发现可成功合成岁哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球(Rop-PLGA-MS),并在体外释放实验中发现其可缓慢释放,一周内可稳定释放80%罗哌卡因。然而只有体内实验才是检验制剂安全、可靠的方法。本研究主要通过Rop-PLGA-MS在小鼠的体内释放、药效学及生物相容性三方面对Rop-PLGA-MS进行体内评价,从而论证Rop-PLGA-MS的研究价值。方法:1、Rop-PLGA-MS的体内释放研究:昆明小鼠60只,体质量为20-22g。按前期研究方法制备Rop-PLGA-MS,并称取50mg65份,随机取5份作为对照组即0h组,其余分别埋植在60只小鼠皮下,按设定的时间间隔点(即植药后1、2、3、6、12、24、48、72、96、120、144、168h)随机分为12组,n=5。并在相应的时间点处死相应组小鼠,完整取出植入的Rop-PLGA-MS烘干后连同0h组微球,分别加入2ml乙腈,经过CL-2型恒温磁力搅拌器(37度,40rpm)搅拌12小时→超声溶解30s→取出50ul加入1ml甲醇中→蜗旋、离心5min→提取上清液等处理,所得样品液均采用高效液相色谱法(HPLC)测定,根据标准曲线方程计算罗哌卡因剩余量及累积释药率(Q,%)。2、Rop-PLGA-MS在小鼠体内的药效学研究:昆明小鼠165只,体质量为20-22g,随机分成A、B、C三组(N=55),给药侧坐骨神经旁分别植入Rop-PLGA-MS、罗哌卡因PLGA空白微球混合物(Rop/PLG（文章此处忽略..）A-MS)及注射0.5%Rop(25mg/Kg);对照侧均植入PLGA空白微球(PLGA-MS),建立动物模型(每侧植药量均为400mg/Kg,给药侧均含等剂量罗哌卡因为25mg/Kg)。各组内小鼠随机均分为11个亚组(n=5),分布于给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、10h、18h、30h、48h11个时间点,采用热踏板法及4-pointscale评分测定坐骨神经阻滞时效;并在相应时间点行小鼠眼眶采血0.5ml,给予高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中Rop浓度。3、Rop-PLGA-MS在小鼠体内的生物相容性研究:昆明小鼠10只,体质量20-22g,随机均分为A、B两组,A组小鼠一侧下肢手术切开暴露坐骨神经,神经周围注入生理盐水0.1ml后缝合;B组小鼠手术切开暴露坐骨神经,其周围均匀植入Rop-PLGA-MS(400mg/Kg)后缝合。以A组小鼠为对照研究,采用小鼠手术切口的红肿、渗出情况以及愈合时间(拆线后伤口处不再裂开,且无渗出)为指标考察两组小鼠手术切口愈合情况;一周后比较两组小鼠体质量考察Rop-PLGA-MS对小鼠发育情况的影响;两周后处死小鼠,比较两组小鼠局部组织及全身主要脏器的病理学改变。4、统计学分析:实验数据及图表均用SPSS13.0统计软件处理,实验参数分别采用配对样本t检验、One-WayANOVA和Wilcoxonmeaanktest,P＜0.05具有统计学差异。结果1、Rop-PLGA-MS的体内释放结果:Rop-PLGA-MS在小鼠体内具有明显的缓释作用,第1小时内可见明显的突释效应,大部分Rop在3-48h期间稳定释放。6-24h是Rop-PLGA-MS释放Rop的高峰时段,48小时内释放药物达66.74±4.33%,48小时后药物释放趋于平缓,释药量较少,168小时内释放药物91.83±1.31%。比较体内释放数学模型拟合中,以Weibull分布函数拟合度最高,提（略..）示微球在体内释放明显延迟,估计半衰期T1/2为42.26h。经Ritger-Peppas数学模型拟合表明其释药机制为药物直接扩散+药物基质溶蚀的协同作用。2、Rop-PLGA-MS在小鼠体内的药效学研究结果:神经阻滞结果:(1)感觉阻滞结果:A组小鼠在Rop-PLGA-MS坐骨神经旁植入后3h,给药侧肢体开始出现明显的感觉阻滞效果,较对照侧肢体的热疼痛反应明显迟钝,10-18h达到阻滞的高峰,P=0.000;48h后药效消退,P＞0.05。B、C两组小鼠给药侧5min至2h对热踏板基本无反应(踏板撤腿潜伏时间多超过30s)P=0.000,4h后痛觉反应恢复正常;各小鼠对照侧肢体均无感觉阻滞效应。(2)运动阻滞结果:小鼠对照侧肢体均无运动阻滞现象;A组小鼠给药侧肢体3h时,80%运动阻滞评分为2分,20%为1分(P=0.151);4h-18h可见轻微的运动阻滞(P＜0.05);30h时运动阻滞开始恢复(P=0.05),48h基本恢复正常,各时间点各小鼠行走及步态均未见明显异常。B组及C组小鼠给药侧肢体于5min-2h有较明显的运动阻滞效应,小鼠给药侧肢体出现拖腿现象;3h时80%运动阻滞评分为2分,20%为1分(P=0.317),运动阻滞无统计学差异。血药浓度测定结果:A组小鼠3h起血浆中可测及微量Rop,10h至18h缓慢达到相对峰值(Cmax),为129.80±22.59ng/ml和120.20±23.35ng/ml,其后缓慢而平稳地下降,药物留置时间近30小时。B、C两组在5min时血浆即可测及较高浓度Rop,30min快速达到Cmax为1559.00±253.39ng/ml和1470.80±113.77ng/ml,其后快速下降,药物留置时间小于4小时。3、Rop-PLGA-MS在小鼠体内的生物相容性研究结果:两组小鼠局部手术切口均未见红肿反应及明显渗出;一周内发育情况无统计学差异;两周后病理切片所见,各小鼠心、脑、肺、肝、胰、脾均未见明显组织结构异常及各种病理学改变;Rop-PLGA-MS植入侧周围肌肉结（略..）缔组织仅见轻微炎症反应,未见感染、组织细胞坏死及组织纤维化等反应,组织结构完整,周围可见部分巨噬细胞吞噬,对照组小鼠局部组织也可见轻度炎症反应,但周围未见巨噬细胞吞噬。结论我们对Rop-PLGA-MS在小鼠体内进行释放、药效及生物相容性的考察得出以下结论:1、Rop-PLGA-MS在小鼠体内具有缓慢而稳定地释放,其释放特点可分三阶段说明:①0-3h时间段药物有一定量的释放,第一小时释放速率最快,是微球突释的时间段;②3-48h时间段药物大量释放,是微球释药的扩散+微球溶蚀释药阶段;③48-168h时间段药物释放极为缓慢稳定一般为微球基质溶蚀释药阶段。2、Rop-PLGA-MS在小鼠体内可有效延长Rop时效达10倍以上;血药浓度低,Cmax为Rop和Rop/PLGA-MS给药组的1/10以下;药物生物利用度增加,毒性小。3、Rop-PLGA-MS在小鼠体内具有较好的组织生物相容性。

以上为本篇毕业论文范文罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物微球在小鼠的体内评价的介绍部分。

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