替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究

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替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究

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毕业论文范文题目：替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究，论文范文关键词：替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究
替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：脑胶质瘤是在中枢神经系统发病率最高的肿瘤，目前国内外针对恶性胶质瘤的治疗原则是强调以手术切除肿瘤为主，术后给予放疗、化疗等综合治疗，但疗效并不满意。胶质瘤化疗近几年取得了一些新的进展，其中替莫唑胺（Temozolomide，简称TMZ）是一种治疗脑胶质瘤的新药，因其较宽的抗肿瘤谱、服用方法简便、易于透过血脑屏障、与其他药物没有叠加毒性、可用于对亚硝基脲耐药的患者，而引起广泛关注。TMZ应用临床以来，与既往的化疗药物相比取得了一定的生存受益，降低了药物的毒副反应，口服给药方法简单，患者易于接受,但其胃肠道反应明显，虽然临床上常规辅助以止吐药物对症应用，但仍然不便应用于合并有消化道疾病的脑胶质瘤患者，有鉴于此，相关学者针对抗癌新药替莫唑胺的作用特点和理化性质，以替莫唑胺及其活性代谢物3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸（TMZA）为先导化合物，设计合成了2-替莫唑胺-8-羧酸聚乙二醇酯（2T-P400、2T-P600）两个替莫唑胺水溶性衍生物，然后我们通过体外及体内的实验观察其对SHG-44人脑胶质瘤细胞及组织的抑制效应。第一部分替莫唑胺衍生物2-替莫唑胺-8-羧酸聚乙二醇酯（2T-P400、2T-P600）对胶质瘤细胞系SHG-44体外抑瘤效应的观察目的：观察替莫唑胺衍生物（2T-P400、2T-P600）在体外对SHG-44人脑胶质瘤细胞系的抑制效应。方法：将人脑胶质瘤细胞系SHG-44复苏后接种于含10%胎牛血清的DMEM培养液中，传代5-6次后，取生长状态良好的肿瘤细胞，以0.25%的胰蛋白酶消化后，用培养液稀释至（本文此处忽略..）浓度为1×104个/ml，稀释后以100μl/孔接种于96孔板，待细胞生长24小时后，设2T-P400组、2T-P600组、TMZ组、PEG400组、PEG600组和空白对照组六组，每一药物组又分为5个浓度梯度进行，其中TMZ、PEG400、PEG600的终浓度为200umol/L、100umol/L、50umol/L、25umol/L、10umol；2T-P400、2T-P600终浓度为100umol/L、50umol/L、25umol/L、12.5umol/L、5umol/L，空白对照组中放入等量的DMEM培养液，然后置于培养箱中继续培养。加药96小时后采用MTT法测定每孔在570nm处的OD值，计算其IC50值。比较各药物组相对于空白对照组（仅加入DMEM培养基）对SHG44胶质瘤细胞的抑制率。结果：实验结果显示：随着药物浓度的增加，2T-P400、2T-P600及TMZ对肿瘤细胞的抑制率逐渐升高；2T-P400、2T-P600对SHG-44胶质瘤细胞的杀伤作用与TMZ相近，无统计学差异（P0.05），三者相比阴性对照组PEG400、PEG600及空白对照组对胶质瘤细胞抑制作用显著（P0.01）。PEG400、PEG600对胶质瘤细胞抑制作用相对于空白对照组无统计学差异（P0.05）。其中TMZ的IC50值为9.73±0.24ug/ml,两种替莫唑胺衍生物2T-P400、2T-P600的IC50值分别为12.9±0.34ug/ml、15.7±0.36ug/ml，两种阴性对照组PEG400、PEG600的IC50值分别为150.8±3.36ug/ml、171.6±4.11ug/ml。结论：体外实验证实了2T-P400、2T-P600保留了TMZ的抑瘤活性，其水溶性特征，为胶质瘤患者在术后TMZ类药物化疗上提供了新的药物及用药途径选择。第二部分替莫唑胺衍生物2-替莫唑胺-8-羧酸聚（此处忽略..）乙二醇酯（2T-P400、2T-P600）治疗人脑胶质瘤皮下移植瘤的实验研究目的：观察替莫唑胺衍生物（2T-P400、2T-P600）对SHG-44人脑胶质瘤裸鼠皮下移植瘤的抑瘤效应。方法：将约1×107个SHG-44胶质瘤细胞接种于BALB/C-nu裸小鼠右腋皮下，致瘤后无菌条件下取出并以组织块移植传代，4代后生物学特征稳定（致瘤率100%，生长速度差异很小），将皮下移植瘤以无菌技术取出，剪切后按2mm3/鼠用套管针接种于裸鼠右腋皮下，待肿瘤生长至体积约100mm3时，将荷瘤鼠随机分为5组：2T-P400组、2T-P600组、TMZ组及PEG组及NS组，每组10只。其中TMZ组为阳性对照组，PEG组为阴性对照组，NS组为空白对照组。各组用药剂量和用药方法分别为TMZ50mg/kg/天，连续灌胃给药5天，2T-P400组、2T-P600组给药剂量分别为98mg/kg、123mg/kg（其TMZ含量同TMZ组），连续尾静脉给药5天，PEG组给药剂量为103mg/kg（剂量同2T-P400组PEG含量），连续尾静脉给药5天，NS组为空白对照组，给药剂量为0.2ml/鼠，连续尾静脉给药5天。治疗开始后每4天测量一次实验鼠体重及肿瘤短径a和长径b，肿瘤体积的计算公式为V=a2×b/2。一个TMZ治疗周期28天后行末次测量，然后根据实验数据计算相对肿瘤增殖率。结果：试验结果显示：2T-P400、2T-P600和TMZ三组间皮下肿瘤增殖率无统计学差异（P＞0.05），均明显低于PEG组和NS组（P0.01）。PEG组和NS组增殖率无统计学差异（P＞0.05）。结论：本实验证实2T-P400、2T-P600静脉用药对皮下移植瘤抑制作用与等量TMZ口服抑制作用相近（略..），保留了TMZ的抑瘤活性。2T-P400、2T-P600在水性介质中的高溶解度和稳定性使避开胃肠道反应，提高用药剂量，保持稳定血药浓度成为可能。第三部分替莫唑胺衍生物2-替莫唑胺-8-羧酸聚乙二醇酯（2T-P400、2T-P600）治疗人脑胶质瘤颅内原位移植瘤的实验研究目的：建立人脑胶质瘤裸小鼠颅内原位移植肿瘤模型，并观察在此模型中替莫唑胺衍生物（2T-P400、2T-P600）对胶质瘤生长的抑制效应。方法：将1.0mm3SHG-44皮下移植瘤组织块植入裸小鼠右侧尾状核，于接种后0d、5d、10d、15d、20d、25d处死荷瘤鼠（每次3只），解剖取全脑及时放入10%福尔马林固定液中固定24小时，石蜡包埋后切片，HE染色后测量肿瘤最大层面最短径（a）和最长径（b），根据公式计算肿瘤体积V=a2×b/2，绘制肿瘤生长曲线。同样方法制作药物试验用裸小鼠脑内移植瘤模型，接种后10天将动物随机分为5组，设2T-P400组、2T-P600组、TMZ组、PEG组及NS组，每组10只鼠。其中TMZ组为阳性对照组，PEG组为阴性对照组，NS组为空白对照组。各组用药剂量和用药方法分别为TMZ50mg/kg/天,连续灌胃给药5天，2T-P400组、2T-P600组给药剂量分别为98mg/kg、123mg/kg（其中TMZ含量同TMZ组），连续尾静脉给药5天，PEG组给药剂量为103mg/kg（剂量同2T-P400组PEG含量）,连续尾静脉给药5天。NS组为空白对照组，给药剂量为0.2ml/鼠，连续尾静脉给药5天。治疗28天后处死小鼠，解剖取全脑后及时放入10%福尔马林固定液中固定24小时，石蜡包埋后切片、HE染色、测量计算颅内肿瘤体积。结果：实验证实2T-（此处忽略..）P400组、2T-P600组与TMZ组的颅内肿瘤体积明显小于PEG组、NS组（P＜0.01）；TMZ组、2T-P400组、2T-P600组三组间无统计学差异（P＞0.05），PEG组与NS组间无统计学差异（P＞0.05）。结论：本实验数据显示，2T-P400、2T-P600静脉用药对颅内原位移植瘤抑制效应与等量TMZ口服抑制效应相近，提示2T-P400、2T-P600可以透过血脑屏障发挥原位抑瘤作用。

以上为本篇毕业论文范文替莫唑胺衍生物治疗人脑胶质瘤的实验研究的介绍部分。

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