转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用

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转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用

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毕业论文范文题目：转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用，论文范文关键词：转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用
转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：乳腺癌是雌激素依附性的肿瘤,雌激素可通过雌激素受体-α(EstrogenReceptor-α,ERα)的介导促进乳腺癌细胞的增殖。阻断雌激素对乳腺癌细胞的促增殖作用的内分泌医治包含利用ER拮抗剂等药物可能克制肿瘤细胞增殖,并引诱其凋亡。而乳腺癌细胞从雌激素依附性成长转化为非依附性成长是内分泌医治失败,患者逝世亡的重要起因。但其产活力制尚不非常明白。Hedgehog(Hh)/Gli信号通路在胚胎发育中起着极其重要的作用,该通路的异样可造成多种先天畸形。越来越多的研究也表明Hh/Gli信号通路的异样激活会引起包含前列腺、胰腺、皮肤、小脑跟消化道等多种肿瘤的产生发展。Hh信号通路是通过分泌蛋白Hh与细胞膜上的受体Patch1蛋白结合后,解除Patch1对另一膜蛋白Smoothed(Smo)的克制,进而激活细胞内的信号转导通路,调控转录因子Gli蛋白家族的表白跟活性,使得信号终极通过对靶基因的组织细胞的特异性转录而实现。Hh信号通路的异样激活引起的肿瘤,都存在有Gli转录因子的高程度表白。但对于Gli蛋白本身在肿瘤中的作用及其以何种机制参加肿瘤的产生发展的研究尚处于初步研究阶段。Gli蛋白（略..）是Hh信号通路的最下游的转录因子,其家族在脊椎动物中由Gli1、Gli2跟Gli3这3种蛋白组成,均可定位于胞质跟胞核,DNA结合域由五个锌指蛋白构造所构成。Gli1蛋白直接就是转录激活子,而其本身又仅是Gli家族的靶基因,因此Gli1的mRNA的表白等于Hh/Gli信号通路激活的一个标记。在小鼠体内引诱过表白Gli1均可产生基底细胞癌样(basalcellcarcinoma,BCC)病变。Gli1在很多人类成神经管细胞瘤、前列腺癌等中高表白。Gli1的表白可使低转移性的前腺癌细胞株转化成高转移性的细胞,表明Gli1可调控肿瘤细胞的转移。利用Gli1的siRNA(小片段烦扰RNA)阻断人原代前列腺癌细胞中的Gli1的表白可克制细胞的增殖已知Hh/Gli通路参加了乳腺的畸形发育,近期有数篇文献报道了乳腺癌组织跟细胞中Hh/Gli通路中通路成员的表白情况,成果显示在60%以上的癌组织中有Gli1等成员的表白增多,在部分乳腺癌细胞株顶用环杷明(cyclopamine)阻断阻断该信号通路的活性,不仅可克制Gli1表白,而且还可能克制细胞的增殖。目前尚不明白Gli1本身对乳腺癌细胞增殖的直接作用,亦不发明Gli1在乳腺癌细胞（此处忽略..）向雌激素非依附性成长转化中作用方面的研究报道。为研究Gli1本身对乳腺癌细胞增殖跟进展的影响,咱们首先察看了在4株乳腺癌细胞中Patch1(Hh的受体)跟Gli1的表白情况,成果显示Gli1的表白程度在雌激素非依附性乳腺癌细胞(MDA-MB-231跟MDAMB-435)中远高于雌激素依附性乳腺癌细胞(MCF-7跟T47D),并且二者的表白程度与ER的表白呈负相干。在此基本上,咱们作了以下工作:1.树破了稳转Gli1表白载体的MCF-7细胞系,并用实时定量RT-PCR(QuantitativeReal-timePCR,QRT)的方法从中筛选了两个高表白Gli1的细胞克隆,其中Gli1-clone1跟Gli1-clone2的Gli1的表白程度分辨为空载对比细胞(稳转了空载体pcDNA3.1的细胞)的12跟6倍。2.用流式细胞仪检测细胞周期察看了在不雌激素刺激的前提下,Gli1的持续性过表白对细胞增殖的影响。成果发明Gli1-MCF-7细胞的G1期减少,S期增多,细胞周期过程明显加快。其中Gli1-clone1跟Gli1-clone2的S期细胞的比例分辨为与空载对比细胞的2.3跟1.7倍,表明Gli1的高表白能明显促进乳腺癌细胞雌激素非依附性增殖。3.MCF-7细胞是雌激素依附（本文此处忽略..）性细胞系,咱们进一步察看了在ER冲动剂或ER拮抗剂处理下,Gli1过表白对细胞增殖跟成瘤的影响。实验显示,空载体对比细胞对雌激素类试剂的处理有很高的反应性,ER冲动剂能明显促进其增殖,而ER拮抗剂能明显克制其增殖;而Gli1高表白的细胞对ER冲动剂的增殖促进跟对ER拮抗剂的增殖克制的反应性明显减弱。裸鼠实验中,在补充雌激素前提下,与对比细胞比拟,Gli1-clone1细胞在裸鼠中构成的移植瘤体积明显增大。当裸鼠移植瘤长到160mm3时,结束补充雌激素,给予他莫西芬(TAM)或豆油(空载对比)皮下打针,之后对比细胞pcDNA3.1-MCF-7的移植瘤体积逐步缩小,而Gli1-clone1移植瘤体积持续增大,表明Gli1还可降落乳腺癌细胞对内分泌医治的反应性。以上成果阐明Gli1可能参加了乳腺癌细胞从雌激素依附性成长向雌激素非依附性成长的转化跟乳腺癌细胞对内分泌医治抵抗的产生。4.在探讨Gli1减弱MCF-7细胞对ER冲动剂跟拮抗剂成长反应性的机制中,咱们发明Gli1持续性高表白的MCF-7细胞克隆中ERα跟PR的表白与对比细胞比拟,分辨降落了约50%跟70%;用报告基因方法发明瞬转的Gli1可将ERα的转录活性降落约50%,咱们还发明（文章此处忽略..）瞬转Gli1可能使细胞NF-κB的转录活性升高。5.咱们的实验还表明MCF-7细胞中ERα的过表白能促进Gli1的表白跟转录活性,表明在乳腺癌细胞中存在Gli1跟ERα的彼此作用。以上成果表明Gli1表白增多可能明显促进乳腺癌细胞雌激素非依附性的增殖,并减弱乳腺癌细胞对ER冲动剂跟拮抗剂成长反应性,提示Gli1在乳腺癌向雌激素非依附性成长转化跟在肿瘤对内分泌医治的抵抗中存在重要作用。Gli1的上述作用可能与其降落ERα跟PR表白、克制ERα的转录活性有关,Gli1引诱的NF-κB的活性的增高可能也参加了这个过程。同时ERα可促进Gli1的表白跟活性,表明在乳腺癌细胞中存在Gli1跟ERα的彼此作用,提示在乳腺癌的发展过程中,Gli1可能逐步代替ERα在乳腺癌细胞中的促增殖作用,使乳腺癌细胞从雌激素依附性成长向非依附性成长转化。

以上为本篇毕业论文范文转录因子Gli1在乳腺癌细胞从雌激素依附性向非依附性转化中的作用的介绍部分。

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