已酮可可碱对大鼠急性胰腺炎治疗作用及其机制的研究

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已酮可可碱对大鼠急性胰腺炎治疗作用及其机制的研究

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毕业论文范文题目：已酮可可碱对大鼠急性胰腺炎治疗作用及其机制的研究，论文范文关键词：已酮可可碱对大鼠急性胰腺炎治疗作用及其机制的研究
已酮可可碱对大鼠急性胰腺炎治疗作用及其机制的研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是临床上常见的急腹症之一,常合并各种并发症,病死率高。引起AP的病因较多。目前,临床和实验研究证明,细胞因子和氧化应激在AP的发生发展中起重要作用。与AP发生发展有关的细胞因子包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)等。细胞因子介导的炎症反应在AP的病理生理变化及引起的多脏器功能受损中发挥重要作用。如果应用细胞因子抑制剂阻断细胞因子介导的级联炎症反应,可以减轻胰腺炎的损伤和全身炎症反应。TNF-α是在AP发病后较早出现的促炎细胞因子,在AP发病后短时间内迅速升高。TNF-α可诱导白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)产生,并能刺激一氧化氮和氧自由基的生成,可促使白细胞趋化、黏附,还可使血管内皮细胞通透性增加,损伤微循环。己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)是甲基黄嘌呤的衍生物,具有改善微循环、抑制血小板聚集的作用,已应用于临床多个领域,尤其被广泛用于治疗脑血管疾病。PTX是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,能阻断环磷酸腺苷(cAMP)转变为AMP,引起细胞内cAMP浓度升高,从而抑制细胞内多种物质mRNA的表达,如TNF-α、iNOS、IFN-γ、IL-10等。应用PTX可阻断细胞因子的级联反应,进一步抑制氧自由基的生成,可以减轻胰腺炎症反应。丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)是细胞内的一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在转导细胞外信号入核的过程中发挥重要作用。MAPK有4个亚家族:细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、p38丝裂原活化的蛋白激酶(p38MAPK)和巨丝裂原活化蛋白激酶1(BMK1/ERK5)。许多学者已证实,JNK、p38MAPK在胰（此处忽略..）腺损伤及炎症反应中发挥重要作用。JNK、p38MAPK可被脂多糖(LPS)、TNF-α、IL-1等刺激因子激活,活化的JNK、p38MAPK转移入核,进一步激活核转录因子,从而参与细胞增殖、转化、凋亡等生物学过程。一些文献报道了p38MAPK和JNK信号转导通路在AP发生发展中的作用机制,通过抑制p38MAPK和JNK的激活、减少炎症细胞因子的产生而改善AP的病变程度。有研究提出胰腺腺泡细胞的凋亡发生率与AP病变的严重程度成负相关,诱导细胞凋亡可减轻AP的严重程度,但过度诱导凋亡会加重胰腺的损害。那么通过诱导或抑制腺泡细胞的凋亡,就可以调控AP的严重程度。一些研究表明信号转导通路的激活参与了胰腺细胞的凋亡。因此阻断信号转导通路后可抑制炎性因子的表达,使胰腺细胞凋亡发生改变,可能影响AP病程的进展。目的本研究采用3.5%牛磺胆酸钠诱导大鼠AP模型,并给予PTX干预,通过MAPK信号转导通路,观察TNF-α、ICAM-1和胰腺腺泡细胞凋亡的变化,探讨PTX对AP的保护作用及其机制。方法1实验动物模型的制备:选取清洁健康wistar雄性大鼠(120只),实验前24小时开始禁食,自由饮水。10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔内注射麻醉,上腹正中切口进入腹腔,显露胰胆管,在近肝门处用无创血管夹夹闭胰胆管后,用4号加工钝头头皮静脉针于十二指肠乳头附近逆行插入胰胆管,以0.2ml/min速度注入3.5%牛磺胆酸钠(0.1ml/100g),推药后用无创血管夹夹住胆胰管入十二指肠处,观察10min,去除血管夹,关腹。2实验动物分组1)假手术组(SO组):开腹翻动十二指肠并触摸胰腺3次(n=30)。2)急性胰腺炎组(AP组):3.5%牛磺胆酸钠诱导的AP模型(n=30)。3)生理盐水对照组(AP-NS组):制造急性胰腺炎模型成功后,腹腔内注射同等剂量的生理盐水(n=30)。4)急性胰腺炎组+己酮可可碱(pentoxifylline,PT（本文此处忽略..）X)组(AP-PTX组):制造急性胰腺炎模型成功后,腹腔内注射PTX(50mg/kg)(n=30)。另选取6只大鼠作为正常组,处死后留取胰腺组织用于检测p-p38MAPK和p-JNK1的表达。3标本采集:按1h,3h,6h,9h,12h时间点,分别处死大鼠留取血液和胰腺组织,每时间点6只大鼠。4测定指标及方法1)血淀粉酶测定:采用生化自动分析仪测定。2)胰腺炎组织病理学:HE染色,光镜下观察胰腺组织病理变化。3)血清细胞因子测定:采用ELISA方法测定血清TNF-α、ICAM-1的表达。4)p38MAPK及JNK1活性的测定:采用Westernblotting方法测定,分别检测p-JNK1、p-p38MAPK的表达。5)胰腺细胞凋亡的检测:TUNEL方法检测胰腺细胞的凋亡率。结果1血清淀粉酶水平SO组血清淀粉酶水平在各时间点无显著性变化,均低于其他组(P0.01),AP组、AP-NS组及AP-PTX组血清淀粉酶水平随时间的延长而逐渐增高。其中AP-PTX组各时间点血清淀粉酶水平均显著低于AP组和AP-NS组(P0.01)。2胰腺组织病理学结果SO组各时间点胰腺轻度水肿,光镜下,除了局限间质水肿,胰腺组织结构清晰,腺泡小叶完整、无坏死、间质水肿和炎症细胞浸润。AP-NS组可见血性腹水,胰腺有坏死灶,光镜下可见胰腺间质水肿,小叶间隙增大,残余腺泡肿胀;并可见弥漫性出血坏死和腺泡小叶结构破坏,周围有大量的嗜中性粒细胞及单核细胞等炎症细胞浸润。AP-PTX组腹水减少,光镜下胰腺组织水肿、出血不明显,腺泡细胞变性和腺泡小叶结构破坏程度较轻,炎症细胞浸润减少。3血清TNF-α、ICAM-1含量在SO组,血清TNF-α和ICAM-1水平在各时间点无显著性变化,均低于其他组(P0.01);在AP组、AP-NS组及AP-PTX组,血清TNF-α水平在造模后逐渐升高并在6h达到高峰,各组峰值分别为(174.84±7.87)ng（略..）/ml、(179.56±6.79)ng/ml和(163.46±7.51)ng/ml。AP组、AP-NS组及AP-PTX组血清ICAM-1水平随时间的延长而逐渐升高。AP-PTX组各时间点TNF-α水平均显著低于AP组和AP-NS组(P0.05),除1h外AP-PTX组其他时间点ICAM-1水平显著低于AP组和AP-NS组(P0.05)。4p-p38MAPK和p-JNK1的表达4.1p-p38MAPK的表达Westernblotting显示,在38kD的位置出现一条杂交带,43kD的位置出现内参照β-actin的特异条带。经光密度测定分析结果:AP组1hp-p38MAPK的积分光密度值(IOD)显著升高,3h达到峰值(0.9975±0.005)。与SO组的IOD值(0.8933±0.03215)相比,AP组的IOD值升高(0.9803±0.02001,P0.01)。与AP-NS组IOD值(0.9953±0.0808)相比,AP-PTX组p-p38MAPK的IOD值明显降低(0.8883±0.01767,P0.01)。4.2p-JNK1的表达Westernblotting显示,在46kD的位置出现一条杂交带,43kD的位置出现内参照β-actin的特异条带。光密度测定分析结果:AP组1hp-JNK1的IOD值显著升高至峰值(0.9343±0.03151)。与SO组IOD值(0.6467±0.01528)相比,AP组p-JNK1的IOD值升高(0.9100±0.06083,P0.01)。与AP-NS组IOD值(0.9367±0.02082)相比,AP-PTX组p-JNK1的IOD值降低(0.6267±0.02309,P0.01)。5胰腺腺泡细胞凋亡在SO组,可见极少量胰腺腺泡细胞凋亡。AP组造模后1h、3h、6h可见胰腺腺泡细胞凋亡,造模后9h、12h可见胰腺腺泡细胞坏死,少量胰腺腺泡细胞凋亡。与AP组、AP-NS组各时间点相比,AP-PTX组胰腺腺泡细胞凋亡增多,凋亡指数增加(P0.05)。结论1在牛磺胆酸钠诱导的AP大鼠中,血清淀粉酶升高,胰腺组织出现水肿、炎性浸润、腺泡出血坏死等病理学改变。给予PTX治疗后血清淀粉酶降低,胰腺病理学改变明显减轻。2在AP大鼠,血清TNF-α水平随时间的延长逐（略..）渐升高并在6h达到高峰;ICAM-1水平也随时间的延长而逐渐升高。在AP-PTX组,TNF-α和ICAM-1水平均显著低于AP组和AP-NS组,提示PTX可明显抑制这两种炎性因子的释放。3AP大鼠胰腺组织p-p38MAPK、p-JNK1表达明显升高,表明MAPK信号转导通路在AP的发生发展中发挥作用。PTX可抑制胰腺组织p-p38MAPK、p-JNK1的表达。4在AP早期即见有较多的胰腺腺泡细胞凋亡,PTX能够诱导细胞凋亡,诱导细胞凋亡可以减轻AP的病变程度。5本研究表明,PTX在AP损伤中有保护作用,这种保护作用可能与抑制MAPK通路(p38MAPK和JNK1)有关,由于MAPK通路的抑制,减少炎性细胞因子(TNF-α和ICAM-1)的产生,诱导细胞凋亡。

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