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论磺达肝葵钠中间体的合成开题报告(一)
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论磺达肝葵钠中间体的合成开题报告(一)
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论磺达肝葵钠中间体的合成开题报告(一)
论磺达肝葵钠中间体的合成开题报告(一)毕业论文范文介绍开始:
论磺达肝葵钠中间体的合成开题报告
一:背景介绍
血栓性疾病 目前仍是威胁人类健康的一大类疾 患,包括动脉血栓类疾病及静脉血栓类疾病。血栓 性疾病的治疗 目前主要依靠溶栓药物 、抗凝药物和 抗血小板药物。传统抗凝药物包括肝素 、低分子肝 素、华法林 。他们作用机制各不相 同。目前肝素及 低分子肝素已作为动脉系统及静脉系统血栓的标准 治疗用药 ,而华法令则主要用于治疗静脉系统血栓。 肝素及低分子肝素不能 口服 ,费用较高,而肝素及华 法令都须定期监测特定实验室指标 。中文名称璜 达肝 癸钠 ,商 品名安 卓 ,是一种新型抗血栓药物 ,已继肝素及低分子肝素 后由 FDA批准适用 于多种动静脉血栓症的治疗与 预 防。 璜达肝癸钠 ,分子式为 C H NNa。0 S。,分子 量为 1728,属人工合成 的特异性活化 Xa因子抑制 物,作用机制为通过选择性的与 ATIII因子结 合,使 ATIII中和 已激活的 xa因子的作用增强约 300倍 , 从而打断凝血瀑布反应 ,起到抑制凝血酶 (即 IIa因 子 )生成及血栓进展 的 目的。磺达肝癸钠对凝血酶 无直接作用 ,但是通过抑制凝血因子 Xa可以有效抑 制凝血酶生成 ,据估计每抑制 1分子 xa因子可阻止 50分子凝血酶产生。当磺达肝癸钠处于治疗浓 度 范 围时 ,其抑制凝血酶生成作用与药物浓度之 间为 线性依赖关系 ,但 由于对 xa因子的抑制作用最终将 达到一个平台期 ,使得磺达肝癸钠避免了应用肝 素 时可能出现的过度抗凝浓度下 ,磺达肝癸钠比肝素出血 的几率更低 。此外 , 磺达肝癸钠对血小板也没有 已知的作用 ,当有血小 板存在时也能抑制凝血酶 的生成 ,这可能归因于其 对血小板 释 放 的 肝 素 中和 蛋 白如 血 小 板 因子 4 (PF4)不敏感。在推荐剂量范 围内,磺达肝癸钠不 影响纤溶系统活性及出血时间。磺达肝癸钠皮下注 射后吸收迅速且完全 ,生物利用度 100%。体 内磺 达肝癸钠与 ATIII高度特异结合 ,结合率可达 94% , 几乎不与血 中其他蛋 白(包括血小板 因子 4)红细胞 以及血小板结合。磺达肝癸钠皮下 注射 后 2~3h 血药浓度可达到峰值 ,半衰期约为 17h,血浆清除率 为 5.1~7.9mL/min,肾脏清除率为 4.5~7.9mL/ min,均与给药剂量无关 ,以上特点使得磺达肝癸钠 适合每天一次给药。磺达肝癸钠代谢主要以原型由 肾脏排出,少有明显肝损害
随着对凝血分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步,以及以结构为基础药物设计的进展,加速了新药开发的步伐。目前已经出现一系列以凝血过程中特定的凝血因子为靶标的新型抗凝剂,一些具有良好设计的大中型临床试验已经或正在验证这些药物的有效性和安全性。 因子Xa是外源性和内源性凝血级联激活“共同通路”的第一个凝血因子,也是设计抗凝药物的主要靶点。新的因子Ⅹa抑制剂包括直接或间接阻断因子Ⅹa的药物。直接因子Ⅹa抑制剂直接结合因子Ⅹa的活性位点,从而直接阻断其与底物的相互作用。而间接抑制剂通过加速抗凝血酶(AT)对因子Ⅹa的抑制而起作用。磺达肝癸钠是一种新的胃肠外间接因子Ⅹa抑制剂。自2001年上市后,磺达肝癸钠首先在静脉血栓的防治中取得了令人瞩目的成绩,继而在动脉血栓防治中的优势也陆续为大规模临床试验所证实。
二:本课题研究的目的和意义
磺达肝葵钠(Fondaparinux sodium)磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖,其设计是以普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)中均包含的天然戊糖结构为基础。通过结构改良,显著增加了其对AT的亲和力,并优化了药代动力学特性。 磺达肝癸钠选择性抑制因子Xa。它通过非共价键与AT的活化部位特异性结合,加速因子Xa复合物形成约340倍,导致因子Xa的快速抑制,进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。之后磺达肝癸钠释放再与其它抗凝血酶分子发生作用。与UFH和LMWH不同,磺达肝癸钠对凝血酶无直接抑制作用。 磺达肝癸钠可静脉或者皮下给药。皮下给药后吸收迅速完全,生物利用度达100%,达血浆峰浓度的时间不到2小时。静脉弹丸式给药可更快获得血浆峰浓度。半衰期大约17小时,因此可每天一次给药。3-4天后达到稳态血浆浓度。它具有线性、剂量依赖性的药代动力学特性,提供高度可预测的反应,用药过程中无需监测。由于个体内(5.5%)和个体间(11.6%)的变异性均很小,因此可以固定剂量给药而无需剂量调整。药物临床试验确定的最佳剂量为24小时皮下给药2.5mg。磺达肝癸钠的作用靶点是高度特异性的,与血浆中其他蛋白无显著结合活性。研究表明,它与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用。磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄。在肾功能受损和低体重患者中清除率下降,因此可能需要调整剂量。目前尚无磺达肝癸钠的特效解毒剂。如果发生药物相关的无法控制的出血,促凝血的重组因子Ⅶ可能有效。
现已知磺达肝葵钠中间体是白色结晶粉末,本品为无色澄明液体,他的鉴别-13CNMR,钠(AAS) GSK注射剂质量标准,是磺酰基;吡喃;艾杜糖醛酸;磺酰胺基;葡萄糖醛酸;脱去乙酰基;碳酸银;五糖;三氯乙腈取代反应。大约的工艺步骤以D-葡萄糖、氨基葡萄糖为原料,大约经75步化学反应合成磺达肝癸钠。
主要检测项目如下,鉴别—13CNMR法含量测定--HPLC法,色谱条件同上,限度为95-105%。
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