吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途

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吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途

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毕业论文范文题目：吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途，论文范文关键词：吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途
吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：研究背景胰岛素抵抗(insuliesistance,IR)是糖尿病重要的发病机制之一,贯穿于糖尿病的发生、发展全过程,同时也是导致糖尿病并发症的根源。流行病学研究显示:胰岛素抵抗综合征患者心血管疾病和脑卒中的风险增加3倍,病死率明显增高。研究结果显示,胰岛素抵抗是认知功能下降的重要危险因素。认知功能损害早期主要表现为学习和记忆功能的下降。中枢胆碱能系统在学习和记忆行为中有重要的调节作用,保持其功能正常,是维持哺乳动物学习记忆的必要条件。胰岛素抵抗以高胰岛素血症、糖脂代谢紊乱等为主要特征。而长期高血糖能引起机体内多种物质发生糖基化反应,产生糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)。近来的研究显示:糖基化终末产物-糖基化终末产物受体(receptorforadvancedglycationendproduct,RAGE)通路激活是糖尿病靶器官损害的重要机制之一,该通路活性增强与衰老、认知障碍及外周神经病变有密切的关系。吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物,是一种新型的胰岛素增敏剂,通过增加组织对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗,降低血糖水平,其生物学效应主要是通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PeroxisomeProliferator-activatedreceptorgammar,PPARγ)实现的。有研究报道PPARγ激活剂能够减少缺血再灌注脑梗塞体积,具有脑保护作用。目前国（略..）内未见对胰岛素抵抗时认知功能下降机制以及PPARγ激活剂对中枢AGEs-RAGE信号通路影响的研究报道。目的(1)探讨高果糖诱发的胰岛素抵抗大鼠认知功能、胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferase,ChAT)活性及胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)的变化(2)探讨高果糖诱发的胰岛素抵抗大鼠脑组织AGEs-RAGE损伤途径的变化。(3)探讨吡格列酮(Pioglitazone,PIO)在胰岛素抵抗大鼠脑损伤中的作用及机制方法45只6～8周龄清洁级健康雄性Wistar大鼠(购于山东大学实验动物中心),体重180～200g,适应性喂养1周,从中随机选取10只作为正常组(NC组),标准啮齿类动物饲料喂养,饮用自来水;其余35只标准啮齿类动物饲料喂养,饮用10%的果糖水,(参考ReavenGM)制作胰岛素抵抗模型。4周后根据胰岛素抵抗指数(insuliesistanceindex,IRI)将制作成功的胰岛素抵抗模型动物随机分为胰岛素抵抗组(IR组)和吡格列酮组(PIO组)。吡格列酮干预方法:在检测模型成功后,IR组及PIO组继续标准啮齿类动物饲料喂养,饮用10%的果糖水至实验结束,PIO组同时按10mg/(kg·d)灌胃给药,NC组与IR组灌服相应体积的生理盐水,共计12周。干预12周后,进行以下测试:1.测定各组大鼠体重、血糖、胰岛素水平,计算胰岛素抵抗指数;2.通过Morris水迷宫实验观察大鼠认知功能改变情况;3.比色法测定脑组织中ChAT活性;4.免（此处忽略..）疫荧光检测脑组织AGEs的表达;5.Westernblot脑组织中PPARγ、RAGE、磷酸化核转录因子-κB(Phospho-NF-κBp65,Ser536)、IGF-1表达。6.对脑组织切片进行尼氏染色,以观测各组大鼠脑组织形态学及尼氏体改变结果1各组大鼠体重、空腹血糖、胰岛素水平的比较干预第12周末IR组、PIO组大鼠体重、空腹血糖较NC组有增高趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05);IR组胰岛素水平较NC组明显增高(P＜0.01),PIO组胰岛素水平较NC组增高(P＜0.05);PIO组胰岛素水平明显低于IR组(P＜0.01)。2Morris水迷宫实验成绩比较IR组逃避潜伏期较NC组明显延长(P＜0.01),PIO组逃避潜伏期较NC组延长(P＜0.05),PIO组逃避潜伏期较IR组明显缩短(P＜0.01)3.胆碱乙酰转移酶活性比较与NC组(69.042±7.6603)比较IR组(36.9225±5.0859)ChAT活性降低,差异有显著性(P＜0.01)。与IR组比较PIO组(50.0825±6.2224)ChAT活性增强,差异有显著性(P＜0.05),但仍低于NC组(P＜0.01)。4.免疫荧光法检测AGEs的表达NC组大鼠海马、皮层细胞排列密集,可见AGEs在细胞浆表达,表达较弱;IR组细胞排列疏松,AGEs表达呈强阳性;与IR组相比较,PIO组细胞排列较紧密;AGEs表达强度减弱,阳性细胞数减少。5.Westernblotting检测脑组织PPARγ、RAGE、Phospho-NF-κB、IGF-1表达①IR组和PIO组RAGE的蛋白表达水平较NC组升高,分别为NC组的1.68倍、1.24倍;与IR（略..）组相比,PIO组RAGE的蛋白表达水平下降26.2%,差异有统计学意义(P＜0.01)。②IR组和PIO组磷酸化NF-κB的蛋白表达水平较NC组升高,分别为NC组的1.58倍、1.27倍;与IR组相比,PIO组磷酸化NF-κB的蛋白表达水平下降19.6%,差异有统计学意义(P＜0.01)。③IR组和PIO组PPARγ的蛋白表达水平较NC组降低,分别为NC组的0.72%、0.89%;与IR组相比,PIO组的PPARγ蛋白表达水平升高,为IR组的1.23倍,差异有统计学意义(P＜0.05)。④IR组和PIO组IGF-1的蛋白表达水平较正常对照组降低,分别为NC组的35.7%和48.05%;与IR组相比,PIO组的IGF-1蛋白表达水平升高,是IR组的1.35倍,差异有统计学意义(P＜0.05)6.组织形态学改变尼氏染色:NC组各脑区神经元形态正常,胞核膜和核仁清晰;IR组小鼠的额叶皮质、海马的细胞排列稀疏,细胞间隙增大,细胞胞浆内Nissl体减少或消失。PIO组比IR组有所改善,神经元细胞排列尚整齐、密集,胞浆中Nissl体较丰富。结论1.胰岛素抵抗大鼠神经细胞发生病理性损害,认知功能下降,可能与脑组织IGF-1表达下降,ChAT活性降低,神经元凋亡增加,乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)释放减少有关。2.胰岛素抵抗大鼠脑皮质、海马区的AGEs、RAGE、磷酸化NF-κB蛋白表达增加;PPARγ表达降低。提示AGEs-RAGE及下游通路的激活可能参与脑组织损伤过程。AGEs-RAGE通路活性增强与PPARγ活性降低（略..）有关。3.吡格列酮通过促进PPARγ表达增加,增强中枢ChAT活性,增加IGF-1表达,维持胆碱能神经功能,对模型大鼠的学习记忆功能减退具有改善作用。同时吡格列酮通过PPARγ对AGEs-RAGE通路产生抑制作用,继而改善胰岛素抵抗大鼠的认知功能。意义本课题通过运用Westernblot、免疫荧光、尼氏染色、比色法等方法,观察了吡格列酮干预前后胰岛素抵抗大鼠脑组织中AGEs、RAGE、NF-κB、PPARγ、ChAT、IGF-1表达的变化以及大鼠逃避潜伏期的变化,探讨了IGF-1、ChAT在胰岛素抵抗大鼠脑组织中的变化,AGEs-RAGE通路在胰岛素抵抗脑损伤机制中的作用,以及吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠脑组织损伤的作用和对AGEs-RAGE通路的影响,为临床胰岛素抵抗中枢神经损伤的防治提供理论依据。

以上为本篇毕业论文范文吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠认知功能及脑组织AGEs-RAGE信号传导途的介绍部分。

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