内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究

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内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究

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毕业论文范文题目：内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究，论文范文关键词：内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究
内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：脓毒症(sepsis)是感染引起的全身炎症反应征候群,其重大并发症——感染性休克(septicshock)是创伤、烧伤跟手术后病人最重要的逝世亡起因之一。统计表明,临床半数的脓毒症是因为革兰氏阴性菌(Gram-negativebacteria)感染引起的,革兰氏阴性菌的细胞壁上的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),或称为内毒素(endotoxin),被认为是革兰氏阴性菌引起脓毒症的重要作用分子。LPS广泛作用于机体多种组织器官,其中内皮细胞、巨噬细胞跟中性粒细胞是最重要的效应细胞,在LPS的刺激下,它们产生大量的细胞因子,即“细胞因子风暴”(cytokinestorm),进而引起失控性的炎症级联反应,终极引起内毒素休克、组织伤害跟多器官功能妨碍(mutipleorgandysfunction,MOD)。因此,脓毒症或内毒素休克(endotoxicshock)的分子机制的研究大多集中在内皮、巨噬细胞跟中性粒细胞上,而在其它组织跟器官上的绝对研究较少。肝脏是人体代谢的枢纽,也是重要的免疫器官,血液中大量蛋白也是由肝脏合成分泌的。在脓毒症的炎性应激刺激下,肝脏可能大量合成并分泌急性期蛋白(acutephaseprotein,AP),如C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、α1-蛋白酶克制剂(alpha1-proteinaseinhibitor)、结合珠蛋白(haptoglobin)、纤维蛋白原(fibrinogen)及补体(complement)等,可能启动敏捷的机体防备机制。然而肝脏对病原微生物或其毒性产物产生什么样的反应?脓毒症或（略..）感染性休克产生发展过程中肝脏本身变更如何?肝脏通过什么样的分子调控机制调控多种炎症相干反应蛋白的表白?对这些问题,目前所知有限。然而,对这些问题的解答,对懂得盘根错节的脓毒症及其感染性休克的发病机制无疑是有利的。LPS信号转导通路的启动是内毒素致病过程中的重要环节。细胞信号转导研究的核心问题就是细胞感触、转导环境刺激及调节代谢生理反应跟基因表白的分子道路。磷酸化润饰本身所存在的简单(simplicity)、机动(flexibility)、可逆(reversibility)的特点以及磷酸基团的供体ATP的易得性,使得磷酸化润饰被真核细胞所抉择接播种为一种最广泛的调控手段,蛋白质磷酸化在信号转导中所起的无可调换的作用已是人所共知的事实。蛋白质的磷酸化跟去磷酸化这一可逆过程多少乎调节着包含细胞的增殖、发育、分化,信号转导,细胞凋亡、神经活动,肌肉紧缩,肿瘤产生等过程在内的所有生福气动,目前已经晓得有很多人类疾病是因为异样的磷酸化润饰所引起,而有些磷酸化润饰却是某种疾病所导致的成果。那么,内毒素休克早期细胞质产生了哪些功能事件?其具体分子机制如何?目前所知甚少。因此,进行内毒素休克时肝脏细胞细胞质中大范围磷酸化蛋白质组学分析对研究内毒素休克的产生发展机制长短常重要的。以往的研究大多是在已有的工作基本上对少数多少个细胞分子进行分析、在实际上推导出对疾病产生发展可能存在重要意思的分子,进而进行深刻过细的功能研究。这是一种传统的研究策略,其长处是研究问题集中,轻易深刻,可能比较透辟地答复一个点上的问题,然而若将这个成果放到一个体系层面上（此处忽略..）,其功能又变得扑簌迷离,这是由“分析”主导的研究手段的局限所导致的,只有当这种“点”的成果积聚得足够多的时候,体系的问题也会变得逐步清楚起来,但这个过程个别须要长时光的积聚。而蛋白质组是高度动态的,即便同一细胞在不同生理或病理环境中,其蛋白表白也是不同的,这种差别蛋白往往是某些疾病产生的标记。利用比较蛋白质组研究技巧,可能批量察看畸形与疾病细胞(组织)在蛋白质表白谱上的差别,从整体程度上范围化地筛选跟发掘潜在的药物标靶,以及实用于早期诊断、参与跟医治的疾病蛋白标记物。但蛋白的功能仅仅从量的变更上分析往往会限度咱们的研究视线,很多重要蛋白质的活性是由翻译后润饰调节的,有时蛋白程度上看不到明显变更但翻译后润饰程度已有明显变更。因此采取定量技巧对内毒素刺激前后小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学进行差别定量分析,寻找一批与内毒素休克肝伤害的产生发展周到相干的高特异性跟灵敏性的生物标记物长短常有价值的。因为蛋白质组学研究存在大范围、高通量、高灵敏度的特点,因此可能有效分析细胞内的整体蛋白质。然而全部细胞或组织的蛋白组成极其复杂,直接对其进行蛋白质组学分析,往往会丢掉很多蛋白质信息,由此衍生出了亚细胞蛋白质组学。亚细胞蛋白质组就是利用蛋白质组学研究技巧来分析一种组织或细胞的某一亚细胞构造内的蛋白质组成,它一方面可能降落样品的复杂度,使分析简单化;另一方面可能绝对富集相应亚细胞构造的低丰度蛋白,并且可能部分提示蛋白质的定位跟功能信息。国外已有亚细胞蛋白质组方面的研究报道,并向纵深发展,呈现了亚细胞器蛋白质组跟复合体蛋白质组;但目前对（略..）于内毒素休克过程中肝脏细胞质蛋白的亚细胞蛋白质组研究国内外未见报道。荧光差别凝胶电泳(fluorescencedifferentialgelelectrophoresis,DIGE)是一种在2-DE电泳之前进行荧光染料标记蛋白样品的方法,通过对不同的蛋白样品用不同的荧光染料进行标记,在同一块双向凝胶中可同时候别多至三种不同的蛋白样品,并且每块胶上又引用了内标,内标的利用进一步增加可托度,确保成果能反应出实在的生物学差别,避免了体系误差实验成果的影响,从而可能对样品间蛋白质丰度差别进行正确分析。DIGE体系最大的长处就是整合了CyDye染料多重标记方法与DeCyde差别分析软件的上风。DeCyder差别分析软件利用了共找点检测的算法,能对荧光图像进行主动检测、背景打消、定量、归一化以及凝胶内匹配,避免了人为因素的影响,打消了不同操作者带来的体系误差。基于上述思考,咱们利用LPS来制造内毒素休克BALB/c小鼠模型,采取差速离心结合蔗糖密度梯度离心提取跟纯化了畸形组跟LPS刺激1h后的小鼠肝脏细胞质蛋白并利用金属磷酸盐亲跟层析树脂富集磷酸化蛋白后,采取DIGE技巧对两组磷酸化蛋白进行分别,并树破了相应的差别蛋白图谱。通过DeCyder差别分析软件分析后找到差别蛋白点37个,表白上调的有23个,表白下调的有14个。对这些差别蛋白点利用MALDI-TOF/TOF质谱仪进行蛋白质鉴定,共鉴定出28种蛋白质。对鉴定的28种蛋白质进行检索,发明有19种蛋白为确证的磷酸化蛋白质。通过对鉴定的蛋白质作亚细胞定位猜测分析,咱们发明有2个蛋白定位于细胞骨架;既可定位（本文此处忽略..）于细胞质内,又可定位于其它多个亚细胞构造的有20个;在其它亚细胞构造定位,然而不定位于细胞质的有6个。通过定位猜测分析后,咱们又对蛋白质进行功能分析,并结合相干文献,发明这些差别蛋白功能波及分子伴侣、氧化还原酶、抗凋亡蛋白、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等。此外,采取String数据库跟软件对所鉴定蛋白质的彼此作用进行分析,发明其中8种蛋白存在直接或间接的彼此作用,它们构成一张彼此作用网络图。通过研究,咱们得出以下多少点论断:1.差速离心法结合密度梯度离心法是提取肝脏细胞细胞质的有效方法。2.利用金属磷酸盐亲跟层析树脂成功富集了细胞质磷酸化蛋白并利用2DDIGE分别技巧分别了畸形跟内毒素休克BALB/c小鼠(LPS1h)的肝细胞细胞质磷酸化蛋白,并树破了相应的差别蛋白图谱。通过相应的软件分析,得到了37个存在统计学意思的差别蛋白点。3.对37个差别蛋白点进行质谱鉴定,去除角蛋白传染跟反复蛋白后,共鉴定出28种蛋白,其中19种蛋白是确证的磷酸化蛋白质。4.对28种差别蛋白进行亚细胞定位分析发明,2个蛋白定位于细胞骨架;既可定位于细胞质内,又可定位于其它多个亚细胞构造的有20个;在其它亚细胞构造定位,然而不定位于细胞质的有6个。5.通过生物信息学分析发明这些差别蛋白功能波及分子伴侣、氧化还原酶、抗凋亡蛋白、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等。而且发明28种蛋白中有8种蛋白有直接或间接的接洽,构成一张彼此作用网络图。

以上为本篇毕业论文范文内毒素休克小鼠肝脏细胞质磷酸化蛋白质组学的研究的介绍部分。

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