信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究

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信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究

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毕业论文范文题目：信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究，论文范文关键词：信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究
信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：研究背景植骨融合在脊柱疾患的手术医治中是最常用的手术方法之一,腰椎手术的成败与融合的成败休戚相干。自体骨植骨融合是融合的金标准。在美国,每年有将近五十万病人因为脊柱或者骨折而通过目前融合手术来缓解重大的腰痛或骨折不愈合翻修来促进愈合而接收医治。在这些手术中脊柱手术占了1/2。在进行各种脊柱融合手术或明显骨缺损的骨折医治时,往往在术中须要进行植骨。面对自体骨,同种异体骨,DBM等不拘一格备选植骨材料,毕竟为病人抉择哪种植骨材料是临床脊柱外科医生始终面临的一个困惑。利用自体骨植骨融合已获广大学者的公认,只管目前有很多种异体骨,但始终不可能完全代替自体骨,自体骨植骨有很多长处等(如费用低廉,无免疫排斥性等),然而自体骨植骨同时也带来了很多问题,如自体骨移植呈现的不融合率在逐年增加,由此可导致附近节段退变、不稳、假关节构成等。如何进步脊柱融合率已成为当前研究的热点。甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)是甲状旁腺分泌的一种激素,重要调节机体的钙磷代谢及骨代谢。大量研究证明,甲状旁腺激素及其片段跟类似物存在直接跟强有力的刺激骨成长作用,尤其在小梁骨丰富的脊柱、骨质蓬松的患者。各年纪人群的骨折修复跟宇航员失重造成的骨丧失者中均显示出幻想的疗效。椎骨跟非椎骨骨折的产生率均降落。目前国外已开发的PTH类似物有两种,分辨为美国Lilly公司采取大肠杆菌表白体系成功开发的rhPTH(1-34)跟Allelix公司应用蛋白酶缺失的大肠杆菌表白体系,并对天然PTH的基本序列改革成功研发的rhPTH(1-84)。PTH类似物特破帕肤(teriparatide)是由美国礼来(Lilly)公司开发,已于2002年在美国、奥地利、丹麦、芬兰、德国、希腊、冰岛、爱尔兰、荷兰、挪威、葡萄牙、瑞士上市,并于2003年跟2004年在英国跟澳大利亚接踵上市,是目前独一医治骨质蓬松症的药物。特破帕肽为人甲状旁腺激素类似物,通过与细胞名义受体特异性地高亲跟力结合来介导,增加成骨细胞的活性及数量而促进骨的构成,而利用于骨质蓬松症及防备骨质蓬松性骨折的医治,它存在与天然甲状旁腺激素(PTH)N端34个氨基酸序列雷同的构造,它可能与PTH-1受体结（本文此处忽略..）合,发挥PTH对骨骼与肾脏的生理作用；同时不存在C端肽对骨代谢的不利影响。研究表明该药可能促进骨构成,增加骨密度,降落骨折危险,并可与其余医治骨质蓬松症药物结合利用加强疗效。Anastasilakis等[1]对22例绝经后骨质蓬松症妇女分辨利用特破帕肽20ug·d-1与每周利塞膦酸钠35mg,在开端医治前、医治后第3个月、第6个月察看骨转换指标改变,1年后停用药物。研究发明,反应骨构成相干指标如血清碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型胶原N端前肽(PNP)在特破帕肽组明显增加(P0.001),而在利塞膦酸钠组明显降落(P0.001)；反应骨接收指标血清Ⅰ型胶原C端肽(CTX)在特破帕肽组也增加,而在利塞膦酸钠组降落,提示特破帕肽独特存在促进骨构成与骨接收的双重作用。目前原发性骨质蓬松症惯例医治药物如双膦酸盐、降钙素、雌激素类,其作用机制均是通过克制破骨细胞活性达到医治骨质蓬松症后果,而特破帕肽是目前独一认为存在促进骨合成代谢的药物。单独或结合利用特破帕肽,可能增加骨密度、改良骨微构造、降落骨折危险。Lilly's公司对1637名患骨质蓬松症-相干骨折的绝经后妇女的Ⅲ期临床实验成果表明,rhPTH(1-34)存在明显降落病人患中度或重大脊椎骨折危险率及非脊椎骨折危险率的明显疗效。PTH对患骨质蓬松症的大鼠跟人岂但能刺激骨构成而且还能增加骨品质跟强度。因灵长类动物骨重建跟构造与人骨类似,所以灵长类动物逐步被利用到实验中,研究证明,持续6个月每天皮下打针重组人PTH(rhPTH)(1-34),可能增加卵巢切除猴的脊椎骨矿物质密度,不影响血清离子化钙程度或尿钙排泄。这是目前第一个被批准存在促骨构成的药物,因此受到各国的特别关注。hPTH(1-34)是骨构成药物,通过增加成骨细胞数及(或)其活力来促进新骨成长。间歇性利用PTH有较强的成骨作用但作用机制尚不完全明白。目前重要有以下观点：克制成骨细胞凋亡；促进成骨母细胞与成骨细胞的增生与分化,此过程可能与核结合因子有关；促进骨衬里细胞向成骨细胞转化；调节成骨细胞自分泌与旁分泌。PTH存在很强的成骨作用,当初已有大量的文献报道小剂量hPTH(1-34)可能增加全身BMD,医治骨质蓬松。hPTH(1-34)对脊柱融合率的影响,也有文献报道可能进（略..）步融合率,增加融合区的骨量。已经证明hPTH(1-34)重要是通过激活PTH1R受体,从而激活了多少个信号转导通路,包含cAMP/PKA、NonPLC/PKC跟PLC/PKC等。经研究证明PLC/PKC促进骨代谢转换,促进骨接收。PTH的临床利用复杂而且本身存在促骨合成跟促骨接收作用,如何避免其促骨接收发挥其促骨合成作用是目前来研究的热点之一。通过设计PTH信号抉择性模仿肽从而单一刺激某一PTH的信号通路是一条重要的研究道路。G1,R19(1-34)跟G1,R19(1-28)是基于hPTH的改建肽。YangD等证明了G1,R19(1-34)不能激活PLC/PKC信号道路,可通过PTH1R受体激活cAMP/PKA信号跟NonPLC/PKC信号通路,可增加全身BMD跟促进骨松质构成,改良其微构造；并证明间断小剂量G1,R19(1-34)在对成骨细胞的促分化跟松质骨的促合成作用上优于hPTH(1-34),实际上因不刺激PLC通路(研究证明PLC促进骨代谢转换,促进骨接收)更加公道。研究目标1、通过树破大鼠脊柱融合模型,研究三种信号抉择性PTH模仿肽全身利用对大鼠脊柱融合以及骨量的影响。分析研究PTH通过非PLC信号通路影响移植骨愈合的机制。2、阐明PTH通过不同信号转导通路对自体骨脊柱融合的影响,为PTH(1-34)及其信号抉择模仿肽在脊柱外科的临床利用提供实际根据。为临床促进脊柱融合提供实验根据,并为下一步临床实验跟PTH相干药物设计奠定基本。研究方法32只纯种健康雄性SD大鼠(动物,麻醉及抗菌素用药均由南方医科大学动物核心提供),均匀重220g,周龄8周,3%戊巴比妥腹腔打针麻醉,所有动物均行后外侧路脊柱融合术,术后随机分成四组,每组8只。G1,R19(1-28)组——皮下打针G1,R19(1-28)(200μg/kg),hPTH(1-34)组——皮下打针hPTH(1-34)组(15μg/kg),G1,R19(1-34)组——皮下打针G1,R19(1-34)组(30μg/kg),对比组——皮下打针适量生理盐水。分笼豢养,采取颗粒养分饲料豢养,自由饮水,等同采光通风前提。术后第四天各组采取上述方法分辨开端肩胛下区皮下打针,每天1次,每周5天,共6周。术后6周分辨行伎俩触诊检查融合节段的活动度、融合节段X线进行评分、融合节段BMD跟BMC、Micro-CT跟组织学察看。成果伎俩触诊：G1,R19(1-（文章此处忽略..）28)组、hPTH(1-34)组、G1,R19(1-34)组跟对比组融合率分辨达到37.5%、50%、87.5%跟50%；X线评分体系(“0”=无骨构成,“5”=完全融合)在G1,R19(1-28)组、hPTH(1-34)组、G1,R19(1-34)组跟对比组分辨为(1.8750±1.3562)分、(2.8333±1.3101)分、(3.8750±0.7546)分跟(2.5417±1.3206)分,四组之间统计学差别明显(x2=8.850,P=0.031),均匀秩次分辨为10.69、16.56、24.13跟14.63；离体融合节段BMD四组之间统计学差别明显(F=9.136,P=0.000),从均值上看,G1,R19(1-34)组高于其余三组,跟G1,R19(1-28)组间统计学差别明显(P=0.001),跟hPTH(1-34)组(P=0.524)及对比组(P=1.000)的差别不统计学意思,hPTH(1-34)组跟G1,R19(1-28)组统计学差别不明显(P=0.056),hPTH(1-34)组跟对比组差别不明显(P=0.600),G1,R19(1-28)组明显低于对比组统计学差别明显(P=0.001)。离体融合节段BMC四组之间统计学差别明显(F=22.353,P=0.000),经统计测验,G1,R19(1-34)组高于hPTH(1-34)组(P=0.008)、G1,R19(1-28)组(P=0.000)跟对比组(P=0.000),hPTH(1-34)组高于对比组(P=0.001),hPTH(1-34)组跟G1,R19(1-28)组差别不统计学意思(P=0.430),G1,R19(1-28)组跟对比组差别不统计学意思(P=0.112)；Micro-CT扫描后分析融合区体积,成果显示四组间统计学差别明显(x2=8.031,P=0.045)。G’,R19(1-28)组、hPTH(1-34)组、G1,R19(1-34)组跟对比组组分辨为290.233±49.201mm3、343.356±106.742mm3、401.008±97.116mm3跟339.789±44.198mmm3,均匀秩次分辨为9.13、16.75、22.13跟18.00；6周后对所有样本进行组织学察看。G’,R19(1-34)组跟hPTH(1-34)组可见骨小梁分布规矩,髓腔完全再通,而对比组骨小梁较厚排列混乱,髓腔未完全再通,G’,R19(1-28)组大部分髓腔未相通,同时还可见大量的未接收的移植骨碎片。G1,R19(1-34)组跟hPTH(1-34)组还可见大量的软骨细胞；对比组跟G1,R19(1-28)组较少见到软骨细胞,固然可能看到一些新骨构成,但成长较慢,在一些骨不连区域,大量胶原纤维样组织呈现。论断1、间断皮下打针G1,R19(1-34)可能增加大鼠后外侧路脊柱融合率及融合区的体积,且比hPTH(1-34)更为明显；再次证明了G1,R19(1-34)不能激活PLC/PKC信号道路,可通过PTH1R受体激活cAMP/PKA信号跟NonPLC/PKC信号通路,增加全身BMD跟促进骨松质构成,改良其微构造。并证明间断小剂量G1,R19(1-34)在对成骨细胞的促分化跟松质骨的促合成作用上优于hPTH(1-34),实际上因不刺激P（文章此处忽略..）LC通路(研究证明PLC促进骨代谢转换,促进骨接收)更加公道。为临床上选用G1,R19(1-34)片段提供了实验根据。2、从伎俩触诊、X线评估、融合节段BMD跟BMC、MicroCT、组织学察看来看,G1,R19(1-28)克制了大鼠的脊柱融合；这阐明克制了NONPLC/PKC信号通路,则克制了骨的再生及重建,从而克制了脊柱融合。

以上为本篇毕业论文范文信号抉择性甲状旁腺素模仿肽影响脊柱融合的动物实验研究的介绍部分。

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