水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害

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水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害

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毕业论文范文题目：水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害，论文范文关键词：水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害
水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）又称"震颤麻痹"，是常见的中枢神经体系慢性退行性疾病。易发于中老年人，重要表示为动作迟缓、静止性震颤、肌肉僵直及均衡失调等临床症状。此疾病典范的病理特点是黑质致密部（substantianigracompact，SNc）多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性、坏逝世，Lewy’s小体呈现及纹状体DA含量降落，目前机制尚不明白。在PD患者跟动物模型中，DA能神经元伤害存在差别性，表示为中脑黑质（substantianigra，SN）DA能神经元的胞体及其轴突末梢伤害重大,而其附近部位中脑腹侧被盖区（ventraltegmentalarea，VTA）的DA能神经元的胞体及其轴突末梢受累较轻。至今，这种差别性伤害的机制仍不明白，有研究表明SN区与能量代谢相干的基因高表白，而在VTA区与神经养分功能相干的基因高表白。传统上认为，中枢神经体系（centralnervoussystem，CNS）的胶质细胞，包含星形胶质细胞跟小胶质细胞，对神经元起侧重要的养分、支撑作用。星形胶质细胞是数量上占绝对上风的一类大胶质细胞，除了对神经元起支撑、养分、缓冲离子浓度及帮助代谢等作用外，还能开释各种“胶质递质”，如谷氨酸、ATP跟D-丝氨酸，主动参加神经元介导的各种生理病理功能。此外有研究报道不同脑区星形胶质细胞存在膜受体分布、胞质活性物质及对创伤反应的异质性。小胶质细胞是脑内固有的免疫细胞，畸（略..）形情况下对神经元有养分作用，但适度活化会介导脑内的炎症反应。愈来愈多的证据表明星形胶质细胞与小胶质细胞在PD的产生发展中起重要作用。临床跟动物模型的研究成果均发明DA能神经元伤害过程伴有明显的星形胶质细胞活化跟增殖。星形胶质细胞中的单胺氧化酶B(monoamineoxidaseB，MAO-B)跟突触核蛋白（synuclein）与神经元变性相干。此外，适度活化的星形胶质细胞能产生跟开释大量有害因子，如活性氧族（reactiveoxygenspecies，ROS），活性氮族（reactivenitrogenspecies，RNS）及促炎因子等，加重DA能神经元伤害。大量研究表明PD病理过程小胶质细胞适度活化，其介导的炎症反应是DA能神经元慢性进行性逝世亡的重要驱能源，克制小胶质细胞活化可能发挥保护DA能神经元的作用。小胶质细胞的活化受到星形胶质细胞调节，已有实验证明星形胶质细胞开释的ATP可能引诱小胶质细胞活化及白介素-1β（interleukin-1beta，IL-1β）开释。调节星形胶质细胞跟小胶质细胞功能对延缓PD的病理进展存在重要作用。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）是脑内表白最丰富的水通道亚型，重要表白在星形胶质细胞上，也有研究报道活化的小胶质细胞表白AQP4。本实验室的前期研究发明：AQP4敲除增加DA能神经元对致PD神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrapyridine（本文此处忽略..），MPTP）的敏感性，机制与AQP4调节星形胶质功能相干。AQP4在星形胶质细胞功能调节中发挥重要作用，如AQP4敲除减少星形胶质细胞向伤害部位的迁徙，下调星形胶质细胞谷氨酸摄取跟谷氨酸转运体的表白。那么AQP4敲除后，SN区与VTA区DA能神经元伤害是否还存在差别，AQP4又如何通过调节胶质细胞功能影响DA神经元对MPTP的敏感性，目前尚不明白。因此，在前期研究基本上，本文工作利用MPTP树破亚急性伤害模型，研究AQP4敲除对SN区跟VTA区胶质细胞增殖活化及DA能神经元伤害的影响，并在离体程度深刻研究AQP4对星形胶质细胞及小胶质细胞功能的调节作用。目标：在整体、细胞及程度研究AQP4敲除对PD模型中SN区跟VTA区DA能神经元伤害的影响，并探讨相干机制。方法：1）16～18周龄雄性野生型（AQP4+/+）跟AQP4敲除（AQP4-/-）CD1小鼠随机分为生理盐水组、MPTP造模组，共4组，每组16只。利用MPTP腹腔打针（一天四次，每次20mg/kg，间隔2h，总量为80mg/kg)制备PD小鼠模型；2）利用免疫组织化学法察看DA能神经元伤害、星形胶质细胞及小胶质细胞增殖、活化；3)利用WesternBlotting法跟细胞免疫荧光法察看AQP4敲除对MPP+引诱中脑星形胶质细胞iNOS表白的影响；4）利用中脑星形胶质细胞与小胶质细胞共培养技巧研究AQP4敲除对MPP+所致小胶质细胞活化的影响；5）化学发光法察看AQP4敲除对中脑星形胶质细胞ATP开释的影响。成果：1）在给予生理盐水的对比组（本文此处忽略..）中，AQP4-/-小鼠SN区及VTA区DA能神经元与AQP4+/+小鼠比拟数量上不明显性差别。给予MPTP的AQP4+/+小鼠SN区DA能神经元明显减少，纹状体DA含量明显降落，但VTA区DA能神经元数量与对比组比拟不明显差别；给予MPTP的AQP4-/-小鼠SN区DA能神经元数量及纹状体DA含量减少更明显，VTA区DA能神经元数量也明显减少，表明SN区与VTA区DA能神经元差别性伤害被撤消。2）给予生理盐水的AQP4+/+小鼠仅在黑质网状部（substantialnigraparsreticulate，SNr）呈现少量的星形胶质细胞，而AQP4-/-小鼠不仅SNr区有大量的星形胶质细胞，并且SNc区跟VTA区也呈现星形胶质细胞。给予MPTP后，AQP4+/+小鼠SNr区与SNc区星形胶质细胞明显增殖；AQP4-/-小鼠SNc区与VTA区星形胶质细胞明显增殖，SNr区星形胶质细胞增殖较对比组不明显加强，各脑区增殖水均匀高于AQP4+/+小鼠；3）给予生理盐水的AQP4-/-小鼠中脑呈现小胶质细胞增殖活化；给予MPTP后，AQP4+/+小鼠中脑小胶质细胞明显增殖活化，而AQP4-/-小鼠小胶质细胞增殖活化更明显；此外，在体跟离体实验均发明静息及活化状况小胶质细胞均不表白AQP4。4）离体研究表明，未给药组的AQP4+/+及AQP4-/-中脑星形胶质细胞iNOS表白量均较低；给予MPP+（10μM）后，两种基因型星形胶质细胞均活化，且iNOS表白增加，而在AQP4-/-星形（本文此处忽略..）胶质细胞活化及iNOS表白增加更明显。5）中脑星形胶质细胞与小胶质细胞共培养研究表明：MPP+（10μM）不能直接引诱单独培养的AQP4+/+、AQP4-/-小胶质细胞活化，但能引起与星形胶质细胞共培养的两种基因型小胶质细胞活化；且与AQP4-/-星形胶质细胞共培养时MPP+引诱的两种基因型小胶质细胞活化率更高。6）基本状况下，AQP4+/+及AQP4-/-星形胶质细胞ATP开释程度不明显差别，MPP+增加两种基因型星形胶质细胞ATP开释，并且使AQP4-/-星形胶质细胞ATP开释增加更明显。论断：AQP4敲除加重PD病理模型中DA能神经元伤害，并撤消SN区跟VTA区DA能神经元伤害差别，其机制与引诱星形胶质细胞适度增殖活化、iNOS适度表白、ATP开释增加促进小胶质细胞活化相干，提示SN区跟VTA区星形胶质细胞的增殖活化状况不同是造成DA能神经元差别性伤害的机制之一。本文工作的重要翻新之处在于：1）揭示星形胶质细胞增殖活化的差别是造成PD模型中SN区跟VTA区DA能神经元差别性伤害的因素之一，为进一步探讨PD中SN区DA能神经元的伤害机制提供新思路。2）揭示AQP4调节星形胶质细胞ATP开释，从而参加小胶质细胞活化介导的神经炎性反应，深刻了对脑内AQP4作用的意识。

以上为本篇毕业论文范文水通道蛋白4敲除撤消帕金森病模型中多巴胺能神经元差别性伤害的介绍部分。

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