由此可知，溶液的黏度越大，药物扩散阻力越大，扩散速度越慢。增加溶媒黏度的主要方法是在溶液中加入适宜的高分子材料，如3% CMC用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24h；将1.4%PVA用于2%毛果芸香碱滴眼剂中，作用时间由28min延长至50min等。 

（5）制成乳剂  将水溶性药物制成W/O型乳剂，在体内水相中的药物先向油相扩散，再由油相分配到体液，达到长效作用。 

3．溶蚀与扩散、溶出结合   

亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。 

4．渗透压原理  （见第二部分） 

5．离子交换作用   

离子交换作用通过树脂交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。如阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化道中。维生素B类、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、苯丙酸、异丙嗪等均曾制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚小，故剂量大的药物不适于制成药树脂。 

（四）缓、控释制剂的设计 1．药物选择   

（1）根据临床应用选择药物  制备缓释、控释制剂的首选药物是抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等，如维拉帕米（t1/2=2.5～5.5h）、普萘洛尔（t1/2=3.1～4.5h）、茶碱（t1/2=3～8h）等。 

（2）根据药物理化特性及药物动力学特性选择药物  制备缓释、控释制剂最佳条件是半衰期适中的药物（如t1/2=2～8h）；一次给药剂量0.5～1.0g的药物；油水分配系数适中的药物；溶解度大于1.0g/L的药物；不会引起大的不良反应的药物；最好在整个消化道都有吸收的药物。 

通常认为，具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂：一次剂量很大（如>0.5g）；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；t1/2很短（t1/2<1h）或很长（t1/2>24h）；有特定吸收部位；临床应用时剂量需要精密调节的药物等。此外，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂。 

但是，上述认识并非原则，由于制剂技术的进步，对口服缓控释制剂药物的选择已发生了一些观念性的变化，许多限制已被打破。如普萘洛尔、维拉帕米等首过作用强的药物制成了缓控释制剂；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；地西洋（安定）半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品，卡马西平(tl／2=36h)、非洛地平((tl／2=22h)等半衰期长的药物、苯氯布洛芬(剂量700mg，片重1g)等剂量大的药物、头孢氨苄、头孢克洛、庆大霉素等抗生素均制成了缓控释制剂；可待因、吗啡等成瘾性药物也制成了缓、控释制剂。 

2．给药间隔时间选择  缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%~120%范围内，若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12h给药一次的缓、控释制剂；若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h给药一次的缓、控释制剂。缓控释制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂，一般t1/2短，治疗指数小的药物，可设计12h服药一次；t1/2长，治疗指数大的药物，可设计24h给药一次的缓控释制剂。个别药物根据需要也可以设计成较短用药时间的缓释制剂，如国外销售的美沙芬缓释胶囊，每8h给药1次，这可能对一些半衰期很短的药物是另一种选择，虽然服药次数并没有减少，但副作用将因平稳了血药浓度而减小。3．剂量设计  缓、控释制剂剂量的设计通常有两种方法，其一是经验方法，即根据普通制剂的用法和用量，确定缓控释制剂的剂量，如普通制剂每天用药4次，每次剂量为15mg，制成缓、控释制剂一天用药一次，则剂量为60mg。但该法设计的剂量不准确，如欲得到理想的血药浓度-时间曲线，缓控释制剂的剂量设计可采用第二种方法，即利用药物动力学参数，根据需要的血药浓度和给药间隔设计缓控释制剂的剂量。 

4. 安全性  设计某种药物的缓控释制剂，要尽可能查阅或了解该药物的安全性范围（如

最低有效浓度、最低中毒浓度等），根据这种安全范围（或称为治疗指数）的大小，来选择适宜的方式制备缓控释制剂，使其释药效果符合药物的安全范围。通常情况下，治疗指数越大，表示该药越安全。对于治疗指数小，治疗浓度的安全范围窄的药物，在设计缓控释制剂时应精确控制剂型中药物的释放，防止药物大量突释或释药速率过快导致血药浓度超过其最低中毒浓度，引起相应的毒副作用。 

二、口服缓、控释给药系统的发展现状 （一）膜控型缓控释给药体系 

膜控型缓控释给药体系即膜控型缓控释制剂是将药物制成适当剂型（如片剂、颗粒、小丸或药物粉末）包裹在一定厚度的衣膜内，通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和释药行为的一类释药系统。对于这类释药系统，不同性质的成膜材料的选择、包衣膜中各种添加组分的选择以及膜控制剂的制备方法都会对释药系统的释药行为产生极大的影响。 

1．释药原理  膜控型缓、控释制剂的释药原理，主要遵从Fick’s第一扩散定律。如将准备压片的颗粒分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后制成片剂。服药后片剂崩解，不包衣料的颗粒中的药物迅速释放达到有效血药浓度，包有不同厚度或不同释药性能的衣料的颗粒则按药物在体内代谢消除的需求而释放供给药物，以维持在某一理想水平。也可在片芯外面包多层衣料，如两层衣料，内层为控释膜以控制药物的释放，外层为含药的水性衣料，可快速释放作为速释部分。另外，也可在骨架片表面再行包衣，使药物释放更合理。 

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