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口服微粒给药系统的研究 (2)(十)

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毕业论文范文题目：口服微粒给药系统的研究 (2)(十)，论文范文关键词：口服微粒给药系统的研究 (2)(十)
口服微粒给药系统的研究 (2)(十)毕业论文范文介绍开始：

（六）口服定时给药系统

口服定时给药系统（time-controloled drug delivery system）又称脉冲式给药系统(oral pulsed release system )和智能给药系统，是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。它不同于控释制剂，其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用，避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。

在医药学日益发展的今天, 符合生物节律需要的口服脉冲制剂是新剂型研究的重要方向之一。目前投入这类研究的药物主要有平喘药物、心血管药物、H2 受体拮抗剂及胰岛素等。现阶段的脉冲释药制剂充其量是单次或两次脉冲释放剂型, 只能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要。这与真正意义上的定时定量地按需释药的目标还有不小的距离。因此, 在脉冲制剂研究领域开拓的工作者有必要放开思路, 将脉冲释放制剂的水平发展到更高的层次。这种新系统能通过控制给药时间、数量和释放顺序使血药水平接近疾病治疗所需要的程度。

脉冲给药系统又称脉冲给药制剂，一般在进入体内后并不立即释放药物, 而是经过一段预先设定的时间（时滞）再溶出。因此, 时滞是脉冲技术的关键, 处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。在设计时滞系统时, 应同时考虑制剂在胃肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效地滞留, 在未发挥作用前就达到小肠远端或被排出体外, 则不能达到预期的目的。常用的几种时滞系统如下：

1．本体溶蚀系统将药物分散于溶蚀性聚合物中, 通过外界环境的变化使聚合物溶蚀, 逐步释放出药物的方式称为本体溶蚀。乳酸-羟乙酸共聚物即为一种理想的本体溶蚀型聚合物。

2．表面溶蚀系统表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中, 当外层空白聚合物溶蚀后, 内层药物即释放出来，时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统为例: 当接触胃肠液后, 系统外层含药层逐步溶蚀并释放药物, 外层药物释放完全后空白聚合物层开始溶蚀, 待空白聚合物溶蚀完全, 药物即从最内层开始释放。两次释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的种类及厚度。

3．渗透压系统将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层, 当进入胃或小肠后, 消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内, 产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断的膨胀直至撑破外层衣膜, 使药物快速释放出来。

4．酶激活系统利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的一种系统。如将透明质酸与聚乙二醇复合物作为胰岛素的载体, 在体内透明质酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐渐被酶解, 胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。

目前, 国内外正在研究的脉冲释药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。国内外已经开始将这些药物制成不同的剂型，应用于临床。如国内已有人用压制包衣法将抗哮喘药茶碱研制成脉冲式双层控释片；用包衣法将抗心绞痛药硝酸异山梨酯研制成脉冲控释微丸；用压制包衣法将抗心率失常药和抗高血压药盐酸尼卡地平制成定时释放片；采用微丸包衣技术将治疗胃溃疡的药物法莫替丁制成脉冲控释胶囊等。国外也有茶碱脉冲控释微丸、单硝酸异山梨酯脉冲包衣片、维拉帕米盐酸盐脉冲控释片、溴隐停甲磺酸盐脉冲包衣片、氯羟安定脉冲包衣片等。

脉冲释药技术近十年来取得了很大的发展, 从最早的膜控释制剂, 包括包衣胶囊、包衣片、双层骨架片, 到渗透泵, 以及后来的定时塞脉冲胶囊、脉冲贴剂和皮下植入脉冲剂, 控制时滞的方式越来越多样化。

三、口服缓、控释给药系统的质量评价（一）体外释放度试验

释放度是指口服药物从缓、控释给药系统中释放的速度和程度，释放度作为缓控释制剂质量的重要指标，在缓控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。

1．释放度试验方法《中国药典》2010年版规定，缓控释制剂的体外释放度试验可采用以下方法：转蓝法；浆法；小杯法；转瓶法；流室法。通常水溶性药物制剂选用转蓝法，难溶性药物制剂选用浆法，小剂量药物选用小杯法，小丸剂选用转瓶法，微丸剂选用流室法。

2．释放介质常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L 盐酸、pH=6.8磷酸缓冲溶液和pH=4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定500～1000ml。

3．取样点的设计《中国药典》2010年版二部规定，缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察释药是否完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。如果需要可再增加取样时间点。

4．数据处理评价和控制缓控释制剂质量的一项重要指标是体外释放行为。为便于定量和定性地研究和比较各制剂的体外释放曲线，人们便在不断地提出和改进评价的方法和模型，常用的数学模型有：零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、药物平均释放时间(MDT)和相似因子f1和f2等。

（二）体内生物利用度与生物等效性评价

生物利用度是指剂型中的药物吸收进入血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》2010年版二部规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察释药是否完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。如果需要可再增加取样时间点。

（二）体内生物利用度与生物等效性评价

生物利用度是指剂型中的药物吸收进入血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》2010年版二部规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给体内外相关性可归纳为三种：

1．一级相关体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；

2．二级相关应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；

3．三级相关将一个释放时间点（t50％、t100％）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax 或tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。

对于取得一级相关的制剂，其溶出条件及溶出结果可用作该制剂体内生物利用度的替代指标，但其前提条件是，在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制剂的体内吸收特征也应符合同一相关性。对于取得二级相关或三级相关的制剂，应确定制剂处方和生产中的关键因素，如控释聚合物的用量及压片压力等，并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度变化的上限和下限，并用上、下限溶出行为的制剂进行生物利用度试验，如果这两种制剂具有可接受的相近生物利用度，则可认为所定溶出标准及相关性可靠。

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