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引言 1

一、灵芝的免疫调节作用 2

（一）细胞免疫作用 2

（二）体液免疫作用 3

二、灵芝的抗肿瘤作用 3

（一）体外抗肿瘤研究 3

（二）体内抗肿瘤研究 4

三、讨论和展望 4

参考文献： 5

引言

灵芝Ganodema lucidum (W. Curtis.: Fr.) P. Karst.是一种药用价值很高的名贵真菌，自古以来，一直被人们视为延年益寿的珍品[1]。目前国家卫生部已批准灵芝为食品新资源；《美国草药药典与治疗概要》也收载了灵芝。灵芝的研究已得到亚洲诸多国家以及加拿大和美国的重视（林志彬 2001）。灵芝的有效化学成分一直是人们关注的焦点。现已知灵芝多糖类化合物和灵芝三萜类化合物是灵芝的关键药效成分（林志彬 2001；Jie et al. 2007；Zhou et al. 2008）。近二十年来，国内外学者对灵芝的药理作用进行了大量的研究，特别是灵芝多糖和灵芝三萜的抗肿瘤作用已引起了国内外学者的普遍重视，近年来取得了较大进展，本文对灵芝免疫调节和抗肿瘤作用的进展进行了综述和分析[2]。 

一、灵芝的免疫调节作用

（一）细胞免疫作用

在抗肿瘤免疫中，以细胞免疫为主，细胞免疫涉及多种免疫细胞。灵芝多糖能使小鼠腹腔巨噬细胞胞浆游离Ca 2+ 的浓度明显升高，在体外还可明显促进小鼠腹腔巨噬细胞蛋白激酶C的活性（李明春等 1999）。Zhang & Lin（1999a）的试验表明灵芝提取物和灵芝多糖GL-B 能显著提高肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的分泌，并呈现明显的剂量依赖关系，并证实灵芝多糖的抗肿瘤作用与TNF-α和IFN-γ有关，这与Wang et al.（1997）的结果一致。进一步从分子水平 研 究 发 现 ， 灵 芝 多 糖 能 促 进 TNF-α 和IFN-γmRNA的 表 达 ， 从 而 增 加 TNF-α和IFN-γmRNA的转录（Zhang & Lin 1999b）。灵芝多糖也能促进IL-12 P40 mRNA 在树突状细胞中的表达，增加培养上清液中IL-12 P40的蛋白质含量（Cao & Lin 2002）。进一步研究发现，小鼠骨髓来源的树突状细胞（DC）经P815肿瘤抗原冲击致敏后，其诱导产生的特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）对P815具杀伤作用，而灵芝多糖可以增强CTL的杀伤作用。此增强作用可能与灵芝多糖能促进CTL细胞的IFN-γ mRNA转录及蛋白表达，以及显著促进CTL中的颗粒酶B在基因转录和蛋白表达有关（Cao & Lin 2003）。灵芝孢子多糖可以提高荷艾氏腹水癌和S180肉瘤小鼠的免疫系统功能（冯鹏等 2007）。Zhu et al.（2007）报道灵芝多糖可增强免疫抑制小鼠中免疫效应细胞的免疫调节活性[3]。

Gao et al.（2003）报道了一项针对晚期癌症患者的临床研究。患者服用灵芝提取物中的多糖组分Ganopoly(R)后，其血浆中IL-2、IL-6和IFN-γ的平均浓度显著提高，而TNF-α和IL-1的浓度显著下降；同时NK细胞的活性也明显提高。该研究说明灵芝确实对晚期癌症患者具有免疫调节作用。Chen et al.（2006）针对41名晚期结肠癌患者，采用口服灵芝多糖的方式，检测了患者免疫指数的变化。结果表明，服用灵芝多糖后，可增加患者对植物血球凝集素的有丝分裂反应，并增加血浆中IL-2、IL-6和IFN-γ的浓度，增强NK细胞活性，但TNF-α和IL-1的浓度下降。该研究结果与Gao etal.（2003）的结果相似。目前灵芝的相关临床研究较少，这两项研究对于分析灵芝多糖在人体中的免疫效应具有重要的参考价值。

以上是灵芝多糖的细胞免疫作用，此外，灵芝中的免疫蛋白LZ-8，在体外对小鼠脾细胞有较强的促有丝分裂作用（Kino et al. 1989）。Wang et al.（2007）报道灵芝酸Me在体内也可促进IL-2、IFN-γ的表达和NK细胞的活性。灵芝的免疫作用主要是灵芝多糖在起作用，这篇文献表明灵芝三萜类化合物（灵芝酸Me）也具有增强NK细胞活性和提高细胞因子表达水平的作用。目前灵芝的相关临床研究较少，这两项研究对于分析灵芝多糖在人体中的免疫效应具有重要的参考价值[4]。

（二）体液免疫作用

灵芝还表现出十分显著的体液免疫活性。Xiaet al.（1989）将1mg/kg和5mg/kg灵芝多糖BN3腹腔注射IP小鼠5d能显著促进SRBC诱导的正常小鼠抗体形成细胞（PFC）反应，表明它对正常机体的体液免疫功能具有促进作用。曹容华等（1993）发现灵芝多糖对小鼠溶血清抗体（IgM）的产生有增强作用。Zhang et al.（2002）报道，从灵芝子实体中分离出的糖蛋白能刺激小鼠淋巴细胞增殖，B细胞增加3－4倍，并能激活小鼠淋巴细胞表达CD71和CD25，表明免疫球蛋白的分泌增加。Bao et al.（2002）发现，从灵芝子实体中分离得到的2种杂多糖和1种葡聚糖，在体外能刺激小鼠T-和B-淋巴细胞的增殖并呈剂量依赖关系。李建军等（2007）报道，灵芝多糖可能通过促进荷瘤小鼠免疫细胞的增殖与分化，增加效应免疫细胞的数量。然而，灵芝多糖的免疫受体一直不清楚。近年来，北京大学医学部的研究表明，膜Ig和TLR-4为灵芝多糖GLPS激活机体B细胞的免疫受体，TLR-4也与灵芝多糖GLPS激活机体巨噬细胞有关（Shao et al. 2004）。

综上所述，灵芝具有细胞和体液免疫调节作用，从免疫学角度来看，灵芝抗肿瘤作用与其激活免疫效应细胞（特别是巨噬细胞和脾细胞），促进巨噬细胞和 T 细胞中 TNF-α 和 IFN-γ mRNA 的表达，从而产生 TNF-α 和 IFN-γ 有着密切的关系[5]。

二、灵芝的抗肿瘤作用

（一）体外抗肿瘤研究

灵芝三萜类化合物具有明显的体外细胞毒作用。Lin et al.（1991）报道，从赤芝子实体中分离得到的三萜类化合物灵芝醛A和双氢灵芝醛A都有较强的体外抑瘤活性。其中灵芝醛A的作用最强。Min et al.（2000）报道，灵芝孢子的灵芝酸ganoderic acid γ、ε、θ对肉瘤细胞株Meth-A的ED 50 值均小于15μg/mL，其中ganoderic acid θ的ED 50 值为5.7μg/mL，但它们对LLC（Lewis lungcarcinoma）细胞株的效果较差，只有ganoderic acidθ的ED 50 值小于15μg/mL。Wu et al.（2001）报道灵芝子实体中的赤芝酸lucidenic acid N，lucidenicacid A，和灵芝酸ganoderic acid E对肝癌Hep G2和P-388肿瘤细胞也具有很强的细胞毒作用。Gaoet al.（2002）从灵芝子实体中纯化得到十个灵芝酸性三萜，体外抑癌试验表明，lucialdehydes B、C，ganodermanonol和ganodermanondiol对肿瘤细胞有很强的细胞毒作用，其中lucialdehydes C的作用最强，其对LLC、T-47D、S180和Meth-A的ED 50值分别为10.7、4.7、7.1 和3.8μg/mLHu et al.[6]

（2002）发现，灵芝子实体的醇提取物能抑制MCF-7人乳腺癌细胞的增殖并呈剂量和时效关系，同时能促使MCF-7发生凋亡。Lin et al.（2003）从灵芝菌丝体中提取了富含灵芝酸的组分WEES-G6。抗癌试验表明，WEES-G6能抑制Huh-7人肝癌细胞的生长，但不抑制正常肝细胞株的生长。Yang（2005）报道，灵芝发酵液中的灵芝酸在体外可显著抑制人肝癌细胞株BEL7402的生长。作者的试验结果表明，灵芝发酵菌体三萜和发酵液中三萜均对肉瘤细胞L290、肠癌细胞SW620、血癌细胞K562和肝癌细胞BEL7402有显著抑制作用（刘高强等 2008）。灵芝还可诱导肿瘤细胞分化。Cheung et al.（2000）报道，灵芝提取物能抑制小鼠嗜铬细胞瘤PC12 细胞增殖，并促其分化。当用灵芝提取物处理后，PC12 细胞的形态明显发生变化。另外，灵芝提取物能诱导 PC12 细胞中神经细胞标记物蛋白质的表达，包括两个大小分别为 200kDa 和 160kDa的磷酸化的神经纤维蛋白。这两个神经纤维蛋白是神经细胞骨架的主要结构蛋白。这表明灵芝提取物中确实存在诱导 PC12 瘤细胞的物质。进一步研究发现，当用灵芝提取物处理 PC12 瘤细胞时，可激活细胞外信号调节激酶1 （Erk1）和Erk2，以及cAMP效应元件粘蛋白（CREB）（Cheung et al. 2000）。此外，灵芝菌丝体培养液的水溶性组分对白血病细胞HL-60 也具有诱导分化作用。该组分处理 HL-60 4d后，HL-60 细胞的分化率显著提高（Chung et al.2001）。这种诱导细胞分化作用是灵芝抗肿瘤作用的机制之一[7]。

灵芝酸可诱导肿瘤细胞凋亡。Tang et al.（2006）报道，灵芝发酵菌丝体中的灵芝酸T在体外可显著抑制高转移性肺癌细胞株95-D的生长，并诱导其凋亡。灵芝孢子或子实体可抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的迁移。灵芝孢子或子实体可抑制乳腺癌MDA-MB-231 和前列腺癌 PC-3 细胞中组成性活性转录因子 AP-1 和 NF-ĸB（uPA 和 uPAR 的启动子区都含有 AP-1 和 NF-ĸB DNA 的结合序列），这是由于灵芝能降低 AP-1 和 NF-ĸB 组成性激活作用，最终使 uPA 和 uPAR 的表达及 uPA 的分泌（在两种癌细胞中）受到抑制。该研究表明，灵芝抑制癌细胞迁移的机制是由于灵芝抑制了 uPA 和 uPAR 中转录因子 AP-1 和 NF-ĸB，使得 uPA 和 uPAR 的表达及uPA 的分泌受到抑制，进而使乳腺癌和前列腺癌细胞的迁移受到抑制。该研究初步揭示了灵芝抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的迁移的分子机制（Sliva et al.2002）[8]。

（二）体内抗肿瘤研究

灵芝多糖具有显著的体内抗肿瘤活性。Lee etal.（1994）从灵芝子实体中分离出多糖AS-1，其单糖组成为甘露糖67.5%，木糖22.5%，葡萄糖5.8%，半乳糖1.8%和核糖2.0%，对S-180的抑瘤活性高达97.5%。Mizuno et al.（1984）从灵芝子实体中获得相对分子质量分别为1,050,000和450,000的两种多糖，腹腔注射此两种多糖均可抑制ICR-Jcl 小鼠S-180的生长，其半数抑制剂量（ID 50 ）分别为8.0mg/kg和22.0mg/kg。Baek et al.（2001）从灵芝菌丝体中分离出的蛋白聚糖能显著延长携淋巴性白血病L1210细胞小鼠的寿命。Lee et al.（2003）从灵芝菌丝体中提取出灵芝多糖GLP，试验表明GLP可抑制C3H小鼠中纤维肉瘤的生长及向肺部转移；并能显著延长LLC荷瘤C57BL/6小鼠的寿命。Thyagarajan et al.（2007）报道，灵芝和绿茶合用可抑制乳腺癌细胞的扩散。此外，灵芝菌丝体提取物对C3H小鼠的肌纤维恶性肿瘤有明显的抑制作用，对肺部转移病灶亦有抑制作用。

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