PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性

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PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性

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毕业论文范文题目：PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性，论文范文关键词：PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性
PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性毕业论文范文介绍开始：
【论文摘要】：研究背景跟目标：类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜炎为特点的慢性全身性本身免疫性疾病。以慢性、对称性、多滑膜关节炎跟关节外病变为重要临床表示,滑膜炎长久反复发生,可导致关节内软骨跟骨的破坏,关节功能妨碍,甚至残废。该病好发于手、腕、足等小关节,反复发生,呈对称分布。血管炎病变累及全身各个器官,故本病又称为类风湿病。RA呈寰球性分布,国外本病的患病率约为1%～2%,我国初步考察发明患病率为0.32%～0.34%,虽低于国外,但因为我国人口众多,估计患者总数约有360万之多,如此宏大的RA患病人群每年都给我国社会、经济造成宏大的丧失,也是造成我国人群丧失劳能源跟致残的重要病因之一。RA病因未明,目前多认为遗传、感染、环境跟激素四大因素的交互作用是参加。RA发病的重要因素,文献报道遗传因素可能阐明的易感性占50-60%。重要组织相容性抗原复合物(MHC)基因族是目前已知的与RA发病最为周到的遗传因素。跟着HapMap工程的结束,人们意识到人类基因组中最为复杂的变异是单个核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphisms,SNPs),与RA相干的易感基因的SNP的筛查成为类风湿病学的研究热点。SNP是指在基因组中变异频率大于1%的单核苷酸变异,包含碱基的置换、颠换、缺失跟插入。SNP在基因组中分布相称广泛,近来的研究表明在人类基因组中每300碱基对就会呈现一次,跟着技巧进步,高通量基因筛选跟分析技巧的利用,大量与本身免疫性疾病相干的低到中等危险度的SNP被确认。最近研究发明,蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(proteintyrosinephosphatasenoeceptor22,PTPN22)基因的一个单核苷酸多态性,即1858C转换为1858T(rs2476601),使密码子620编码的P1基序中一个高度保守的关键氨基酸由精氨酸改变为色氨酸(R620W),导致Lyp不能畸形发挥作用,增加了个体对本身免疫性疾病的易感性。PTPN22基因定位于1号染色体短臂1区3带(1p13.1-1p13.3)上,编码淋巴细胞特异性的蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoidproteintyrosinephosphatase,Lyp)。LYP从属于蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族,是造血组织细胞特异性的PTPs,LYP重要通过C端命名为P1的富含脯氨酸基序与CSK蛋白酪氨酸激酶的SH3构造域连接,使已磷酸化的Src家族Lck、Fyn跟ZAP-70激酶脱磷酸化,同时协同CSK克制T细胞活化,在T细胞活化的信号传导中起到重要的负调节作用,一旦PTPN22基因产生变异,Lyp的功能或表白量产生改变,可引起T细胞信号传导妨碍,导致本身免疫性疾病的产生。2004年Naturegenetic杂志首次报道了PTPN221858T变（略..）异跟1型糖尿病(typeⅠdiabetes,TID)产生有关,随后在多种本身免疫性疾病中检测到这种基因变异。Begovich等报道了PTPN22变异与类风湿关节炎之间存在重要相干性,他们进一步利用HLA-DRB1基因分型分组研究并不改变这种接洽,阐明PTPN22变异是RA的独破发病危险因素。Lee等发明只有RF阳性的RA患者与PTPN22C1858T相干,并且强烈提示为1858T／T纯合子,但其余学者的研究发明在RF阳性跟RF阴性的RA患者中都存在此种相干性。Steer等对英国人群的研究更是发明PTPN22C1858T不仅与RA的产生有关,并与RA病情的重大程度相干。然而,PTPN22C1858T与RA、1型糖尿病及Graves'病等的发病相干性仅仅局限于欧美等高加索人群中,该位点在亚洲人群中并不存在多态性。胡必成等人利用PCR-RFLP基因分型方法对132例SLE患者跟156例健康对比PTPN22的1858位的基因型进行分析,发明1858位点均为C等位基因。Begovich等人对100名中国汉族人跟21名非洲人的研究发明,PTPN221858T的频率为零。Zhang等人2007年对中国15个人群1085位个体的研究共检出31例1858C／T杂合子个体,T等位基因的比例为1.43%,而且种族分布差别很大,汉族人群中T碱基的频率为零。本实验室的赵丽等的研究也未发明中国人群中T碱基的存在。对日自己跟朝鲜半岛的人群研究同样未发明T碱基。总体来说,亚洲人群1858位点虽有渐变,但未达到多态性程度。有人根据PTPN22C1858T在不同人群中分布的差别揣测：1.C1858T是PTPN22基因中独一的与本身免疫性疾病相干联的多态性位点,该基因与亚洲人群本身免疫性疾病无相干性。2.PTPN22基因中存在尚未发明的与亚洲人群本身免疫性疾病相干联的多态性位点,这些位点与C1858T连锁。3.PTPN22基因中存在独破于C1858T以外的新的功能性位点。后续的研究逐步印证了前人的揣测,表明C1858T以外的新的功能性位点可能存在。Carlton等对48个北美RA患者PTPN22基因从新测序发明了15个新的SNP,随后在两个独破的样本对比实验中检测了包含新发明的SNP在内的38个位点多态性,发明多个位点的SNP与RA的发病相干。在单倍体分析中,Carlton将携带PTPN221858T等位基因的病例去除,发明不包含PTPN221858T等位基因的单倍体与RA仍然存在相干性,阐明PTPN22C1858T并不能完全阐明PTPN22与RA之间的关联。日本学者Kawasaki等通过对TID患者PTPN22全基因扫描的研究发明日自己群有5个新的SNP位点,其中-1123GC渐变可能是另外一个与本身免疫病发病甚为相干的、呈现频率较高的渐变位点,在急性发生性TID病人中达54.9%,明显高于畸形人群的46.1%,存在明显意思,这在韩国以及高加索人都得到了证明,并且仿佛比1858T变异更轻易传递到子代。V（此处忽略..）iken在挪威人群中也发明-1123GC与RA发病存在明显相干性,而且,-1123GC与+1858CT周到连锁。可见,-1123GC在西方人群中广泛存在,极有可能是与RA发病相干的又一遗传位点。本课题的前期实验也发明,PTPN22-1123GC在RA组跟健康对比组间的分布有明显性差别。为此咱们信赖,PTPN22基因中存在独破于C1858T的新的SNP。为此,本课题拟增加RA患者病例数,同时咱们还选取国外文献中发明的与本身免疫性疾病相干联的新的PTPN22基因SNP位点(rs33996649跟rs1310182),采取PCR-RFLP技巧结合测序技巧来检测这三个位点在RA患者跟健康人群中中的分布差别,分析它们与广东地区人群RA发病的相干性；采取荧光定量PCR技巧对PTPN22基因的表白程度进行绝对定量来懂得rs2488457／-1123GC与基因表白之间的关联；结合RF、anti-CCP、GPI、血沉(ESR)跟C-反应蛋白(CRP)等的检测,研究其早期诊断价值及特异性,为临床RA的早期诊断、医治提供根据。方法：1.研究对象收集广州南方病院风湿科2008年1月～2010年1月门诊及住院RA患者494例,其中男性75例,女419例,年纪3-84岁,均匀年纪44.99±0.65岁；所有RA患者均合乎1987年美国类风湿病协会(ARA)订正的RA诊断分类标准及2009年ACR/EULAR结合颁布新的RA诊断标准。对比组抉择496例健康查体者,男性99例,女性397例,年纪7y82岁,均匀年纪：43.52±0.60。研究对象均为广东地区汉族人群,无亲缘关联,两组年纪、性别差别无统计学意思(p0.05),健康对比组打消了除RA外的本身免疫性疾病患者。2.研究方法：2.1采取PCR-RFLP技巧结合测序技巧检测三种SNP基因型选取国外文献中新发明与本身免疫性疾病相干联的PTPN22基因SNP位点(rs2488457,rs33996649跟rs1310182),采取PCR-RFLP技巧结合测序技巧来检测这三个位点在两组中的分布。根据SNP位点上是否存在核酸内切酶的酶切位点,利用软件primerpremier5.0设计针对三种SNP靶片段上的引物,对研究对象的DNA进行扩增,用核酸内切酶消化PCR产物,消化产物琼脂糖凝胶电泳察看成果。随机抽取10%测序,与PCR-RFLP成果对比。2.2采取SYBRGreen荧光染料法检测PTPN22基因绝对表白量根据PTPN22mRNA序列设计扩增引物,以管家基因GAPDH为内参,采取2-△△CT分析方法对PTPN22基因的表白量进行绝对定量。比较PTPN22mRNA的绝对表白量在-1123GC三种基因型之间的差别。2.3采取ELISA法检测患者血浆GPI程度收集患者血清,以PTPN22-1123GC多态性位点将RA分为三组,另外设置健康对比组跟非RA的本身免疫性疾病对比组,共5组,用ELISA法检测各组血浆样本中GPI的绝对表白量。2.4临床特点分析以PTPN22G-1123C多态性位点将.RA分为三组,同时咱（本文此处忽略..）们以RF、anti-CCP、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、X线伤害等指标阳性时跟阴性时,比较PTPN22G-1123C多态性位点的基因型分布在病例组跟对比组之间的差别。3.统计方法利用SPSS13.0统计软件包处理数据。计量材料用均数±标准差(x±s)表示,计数材料用率表示。RA组及健康对比组三个SNP位点基因型频率经Hardy-Weinberg遗传均衡定律测验样本是否存在群体代表性；三个SNP位点基因型分布以及等位基因频率在两组之间的比较采取R×C列联表的x2测验；对样本含量40跟实际数1的计数材料采取列联表的正确概率法；各组间均数比较采取单因素方差分析(one-wayANOVA),方差分析明显时进行多重比较,方差齐采取Bonferroni法,方差不齐采取Games-howell法。以P0.05为差别有统计学意思；构成比的比较采取卡方分析(Chi-squaretest)。成果：1.PTPN22-1123GC/rs2488457多态性位点存在三种基因型,分辨为CC型、CG型跟GG型,不同基因型在RA患者跟健康对比组中的分布频率分辨为17.0%、45.7%跟37.3%以及15.9%、37.5%跟46.6%,总体分布有明显性差别(x2=9.964,P=0.01)。与野生型纯合子GG比拟,CG型增加发病危险(1.517,95%CI：1.154-1.995,P=0.003),渐变型纯合子CC并不增加RA的发病危险(1.328,95%CI：0.924-1.909,P=0.138)。rs1310182多态性位点的三种基因型,分辨为CC型、CT型跟TT型,不同基因型在RA患者跟健康对比组中的分布频率分辨为2.2%、22.0%跟75.8%及1.6%、25.2%跟73.2%。总体分布无明显性差别(Z=1.762,P=0.414)。与野生型纯合子TT比拟,CT跟CC型均未增加RA的发病危险。rs33996649多态性位点的检测并未发明渐变碱基的存在,该位点不存在多态性。2.荧光定量PCR成果显示,RA患者组PTPN22mRNA明显高于健康对比组(P=0.04)：PTPN22mRNA的表白在三种基因型的RA患者中无明显性差别,但咱们察看到PTPN22mRNA的表白由CC到GG有逐步回升的趋势。3.RA组GPI值明显高于非RA对比组(P=0.000)跟健康对比组(P=0.000)。三种不同基因型RA比较时,GG组GPI值明显高于CC组(P=0.032),GG组跟CG组之间(P=0.380)、CC组跟CG组之间(0.833)比较无明显性差别。4.RF+跟RF-患者的PTPN22-1123GC基因分型与对比组均有差别,表明PTPN22-1123GC与RA发病易感性存在相干性。咱们尚未察看到-1123GC基因型分布在anti-CCP、ESR、CRP以及X线伤害为阴性跟阳性时的差别。论断：1.PTPN22-1123GC与广东地区汉族人群RA的发病有关联,并且存在明显的杂合子上风,因为CG基因型在RA跟对比组中的分布分辨为45.7%跟37.5%,阐明PTPN22-1123GC可能只是一种低危险度的SNP。PTPN22-1123GC与中国人群RA易感性的关联可能存在广泛性（文章此处忽略..）。rs1310182与中国广东人群RA发病不存在关联性。-33996649与中国广东人群RA发病无关联性。2.PTPN22-1123GC可能使PTPN22mRNA的表白异样,而且,PTPN22mRNA跟血清GPI的变更趋势一致,表明Lyp的表白量与GPI的产生存在相干性。3.咱们尚未发明PTPN22-1123GC与RA患者anti-CCP、ESR、CRP以及X线伤害之间的关联。本研究翻新点：1.增加了大量的病例数进一步证明PTPN22-1123GC多态性与中国广东人群RA发病相干。2.发明PTPN22-1123GC多态性可能改变PTPN22启动子的转录调节功能。野生型G等位基因改变为C等位基因后,表白下调。3.发明PTPN22-1123GC与RA患者血清中GPI的浓度相干,PTPN22mRNA程度的变更趋势与血清GPI的程度一致,为探讨Lyp与GPI之间的关联提供根据。

以上为本篇毕业论文范文PTPN22-1123G>C与广东地区人群RA易感性及血清学指标的关联性的介绍部分。

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