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抗肺肿瘤药物靶向给药系统的研究(二)
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抗肺肿瘤药物靶向给药系统的研究(二)
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抗肺肿瘤药物靶向给药系统的研究(二)
抗肺肿瘤药物靶向给药系统的研究(二)毕业论文范文介绍开始:
抗肺肿瘤药物靶向给药系统的研究
第一章 肺癌靶向治疗发展进程
1.1肺癌靶向治疗的萌芽阶段
人们对肿瘤相关抗原的最早观察明显早于蛋白质化学的发展。在1847年Bence Jones 成为第一个认识到存在肿瘤相关抗原的人。1928年Brown 才描述了现在被称之为易位激素综合症与肿瘤分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)有关。Zondek于1929年成为第一个经实验室研究证实人类促绒毛膜促性腺激素(HCG)可由正常和恶性滋养细胞分泌。1932年,Cushing鉴定了ACTH。1938年,Gutman首次提出前列腺癌与酸性磷酸酶之间的关系。
开展于20世纪50年代的免疫测定是抗血清最早的应用之一,并刺激了其他方面的发展。抗原包裹的红细胞、乳粒、皂土被抗血清所粘着。红细胞凝集素抑制素被广泛应用。Yallow 和Berson 1959年提出放射免疫学观点前,用放射性核素氯胺T给蛋白示踪。Hunter 和 Greenwood 提出,如果抗体能在体外得到证实和抑制肿瘤的产生,能否在体内得到应用。
综上所述,1847年 Bence Jomes 发现肿瘤相关抗原和1940 年Hunter 提出抗肿瘤抗原的抗体,是肺癌靶向治疗萌芽阶段的两个重要标志。
1.2肺癌靶向治疗新理论形成阶段
1、靶向抗体的发现 1942年Gorner首先报告抗肿瘤抗血清能抑制动物体内的肿瘤生长。这项研究工作早于人类对移植抗原的认识,并假设抗肿瘤抗血清不是作用于肿瘤相关抗原而可能是作用于肿瘤本身。这个假设以后被其他科学工作者证实。以后人们还发现抗肿瘤抗血清的作用是有限的,且作用于部分肿瘤细胞。此外,亦有研究观察到抗肿瘤抗血清亦能刺激肿瘤生长。因此,抗肿瘤抗体以“弹头”的方式附载在抗肿瘤载体上是符合逻辑和理想的。
在体内,抗血清直接作用于肿瘤产物的应用是可以预见它的发展的。1967年,当Ghose等用131碘标记的抗体在肿瘤诊断和治疗中开始充当角色。
随着1965年Gold 和Freenman发现癌胚抗原(CEA),肿瘤标记物研究也日益加速。天然抗血清的纯化被Mach等用于抗CEA抗血清的制备。Gold和Goldberg于1978年率先用131碘标记的多克隆抗血清和伽马相机做免疫闪烁扫描。1980年,多个研究小组证实CEA和HCG抗体存在于人的肿瘤里,在体内表达相应抗原。
这些研究证明,肿瘤中抗体的含量比较低,且这些抗体均保持循环状态。如果抗体直接作用于肿瘤产物能在体内显示肿瘤的位置用于诊断目的,那么不管它是否能用于治疗都能引起人们的兴趣。实际上,发展新的和更多的治疗方法的动机只是保证在诊断领域能预知更多的可靠的进展。
在20世纪70年代末期和80年代早期,将各种细胞毒素与抗体结合直接作用于肿瘤相关细胞的研究工作十分活跃。然而研究工作也遇到了许多难题,非肿瘤组织快速的分解代谢导致不良的药代动力学、不良的细胞内吞作用、药物释放和抗原表达的异质性等问题均限制了药物抗体集合物的疗效。但是,临床前研究还是证实药物抗体集合物与单一药物比较,其疗效仍然优于后者。80年代中期,药物抗体集合物的研究工作开始逐渐冷落。此时,脂质体靶向运送药物和脂质体多聚体靶向药物研究开始兴起。
1.3“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段
从20世纪90年代以后,“肺癌靶向治疗”的研究工作不断深入,并取得了一系列丰硕成果,使“肺癌靶向治疗”理论得到了客观试验依据的支持,并由此开发出了许多“靶向药物”。1990年发现半合成物TNP-470,动物试验证明有明确的血管抑制作用;1992年Macchiarini等发现了微血管密度和转移发生的关系;1993年Kim等人发现了血管内皮细胞生长因子(VEGF);1994年Folkman研究小组的O’Reilly博士发现血管抑素(angiostatin);1997年O’Reilly博士又发现了内皮抑素(endostatin);1999年Ferrara发现了血管内皮细胞生长因子的受体(VEGFR);以及其他药物如反应停(thalidomide)具有抑制血管生成和抗肿瘤作用等。下面对其中几个重要的发现作简要的介绍。
1990年,Fujita等人报道了TNP—470的合成及其抑制血管生成的作用。TNP—470是一种半合成的烟曲霉素的衍生物,对血管内皮细胞有特异性的抑制,动物研究发现,它可以明显抑制原发肿瘤和转移灶的发生。TNP—470抑制肿瘤成剂量依赖性。动物试验表明对多种肿瘤有抑制作用,并能延长动物的存活期。该药的Ⅰ期临床和Ⅱ期临床试验均在进行中,Ⅰ期临床试验包括单药和与多西紫杉醇、顺铂联合用药治疗实体瘤的研究,另一项Ⅱ期临床研究是与健泽联合同时联合放疗治疗胰腺癌的研究。
1993年,Kim等人报道,发现有三株人肿瘤细胞生长是依赖于血管内皮细胞生长因子对新生血管形成的促进作用,应用抗VEGF的抗体阻断VEGF的效应后肿瘤的生长即受到明显抑制。以后随着血管内皮细胞生长因子受体的发现,多种抗VEGF和VEGFR的单克隆抗体被研制出来并开始临床试验,如Genetech公司开发的rhuMABVEGF,在2000年5月进入Ⅱ期临床,治疗ⅢB和Ⅳ期NSCLC,目前已进入Ⅲ期临床试验。由美国遗传技术研究公司研制的Bevacizumab(Avastin)已经完成了Ⅱ期临床,进入Ⅲ期临床研究。该药的Ⅱ期临床是在结肠癌患者中进行的,约800例患者参加了试验。结果发现与该药联合化疗的试验组患者比单纯化疗的对照组患者有效率提高10%(45%:35%)。
与VEGFR相关的另一药物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。目前已知的有Sugen/法玛西亚公司开发的SU5416,阿斯利康开发的ZD6474,还有Sugen与法玛西亚公司开发的SU6668 等。这些药物均在不同的Ⅰ~Ⅲ期临床研究中。
1994年,O’Reilly博士发表论文提到angiostatin(血管抑制素)是通过长期的试验研究得出的分子量为38KD的蛋白质,它具有抑制血管内皮细胞增殖的活性。血管抑素的试验室研究比较多,临床研究则比较少。有一项临床研究结果发表在2000年的《临床癌症研究》杂志上,这是一项有143例NSCLC患者参加的研究,其中有34例(24%)肿瘤有血管抑素的表达,这些患者的生存期比没有血管抑素表达者长。
1997年,O’Reilly博士在Cell杂志上发表文章宣布了血管内皮抑制素(endostatin)的发现。血管内皮抑制素是一个20KD的蛋白,由184个氨基酸组成。人体内有极微量的内皮抑素存在。O’Reilly博士利用重组并纯化的内皮抑素进行的体外试验证明,对牛血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用,而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内药效学证明,可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长,对接种的Lewis肺癌、T241纤维肉瘤和B16F10黑色素瘤的小鼠有明显的抑瘤作用,免疫组化表明内皮抑素能阻断血管成长,并通过抑制血管生长,使肿瘤处于休眠状态,不再生长,从而起到抗肿瘤作用。美国EntreMed公司于1998年10月至2000年7月进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床在美国的3个癌症中心进行,结果:参加试验的有60多位患者,20多种肿瘤类型;该药的安全性好;有一个患者达到PR,其他患者有的出现部分缩小,有的呈病情稳定,有的稳定时间达1年。尽管Ⅰ期临床未达到预先设想,但也观察到了内皮抑素在人体具有较好的生物学活性。目前在美国有几个内皮抑素的临床研究正在进行,但均处于Ⅰ~Ⅱ期,没有太多的进展。
“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段(1990~2000)的主要标志包括:
①1990年,发现半合成物TNP-470;
②1993年,Kim发现抗VEGF抗体阻断VEGF后肿瘤生长受抑;
③1994年,O’Reilly发现angiostatin;
④1997年,O’Reilly发现endostatin;
⑤1999年,Ferara发现VEGFR;
⑥2000年,rhuMAbVEGF进入Ⅲ期临床试验;
⑦2000年,avastin进入Ⅱ期临床。
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