第四章 以EGFR通路抑制剂为靶点的肺癌靶向治疗

4.1  EGFR通路是近年来肺腺癌驱动基因研究的热点通路，继发现EGFR突变能够预测表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR．TKIs)之后，已有8项EGFR—TKIs对比化疗的随机对照临床试验，并获得一致结果，奠定了EGFR．TKIs在EGFR突变型患者中的一线治疗地位【18】 。为了能够进一步提高EGFR突变患者的疗效和生存，近2年全球开展了多项研究。治疗策略上主要体现在以下几个方面：新一代EGFR—TKIs与第一代EGFR-TKIs的头对头研究，EGFR—TKIs联合化疗，EGFR．TKIs联合抗血管生成药物，EGFR—TKIs联合免疫治疗等。

4.2   新一代EGFR TKIs在一线的使用

目前临床常规使用的EGFR—TKIs药物主要是第一代药物，包括目前上市的易瑞沙、特罗凯和凯美纳。此类药物疗效及其安全性已经得到临床认可。第二代EGFR—TKIs包括已经上市的阿法替尼以及正在研究中的达克米替尼(Dacomitinib)和来那替尼(Neratinib，HKI一272)。第三代药物的代表性药物包括AZD9291、C01686和HM61713。第二代EGFR-TKIs在EGFR突变患者一线使用的主要研究是关于阿法替尼的研究。代表性临床研究结果是两个Ⅲ 期临床试验LUX—lung 3和LUX—lung

6 【19】，该研究首次发现，EGFRexonl9del和L858R可能为两种不同的疾病，应该区别对待。研究结果提示，EGFR exonl9del患者能从一线阿法替尼治疗上获得生存利益(31．7个月和20．7个月，P<0．01)，而L858R患者一线应用阿法替尼没有生存获益，与一线化疗相比总生存期(Overall survival，OS)似乎更短(22．1个月和26．9个月，P>0．05)。研究结果提示，对于EGFR exon19del患者，一线EGFR．TKI是较好的选择；而对于L858R患者，一线TKI还是化疗，目前尚无定论。因此，EGFR exonl9del和L858R应该区别对待。

EGFR exonl9del和L858R 占所有EGFR突变人群的90．O％ ，而其余10．0％ 少见突变患者是一个异质性很强的群体。这类突变患者通常对一代EGFR．TKIs不太敏感。阿法替尼的几个临床试验结果表明，这些少见突变患者可能从阿法替尼治疗中获益。为进一步明确阿法替尼在EGFR少见突变患者中的疗效，研究者们汇总分析了LUX—lung2、LUX．1ung 3和LUX—lung 6三大临床试验少见突变患者数据【20】 。共纳入3个临床试验中的少见突变患者75例，根据突变类型将其分为3组：18／21外显子的点突变或插入突变(38例)，原发T790M突变(14例)，20外显子插入突变(23例)。3组患者接受阿法替尼的客观缓解率分别为71．1％ 、14．3％ 和8．7％ ；中位无进展生存期(progression freesurvival，PFS)分别为l0．7个月、2．9个月和2．7个月；中位OS分别为19．4个月、14．9个月和9．2个月。单独分析较高频的少见突变患者：G719X(18例)，L861Q(16例)，$768I(8例)，接受阿法替尼治疗的ORR分别为77．8％ 、56．3％ 和100．0％ ；中位PFS分别为13．8个月、8．2个月和14．7个月。提示阿法替尼对于G719X、L861Q和$768I等少见突变有较好的疗效，而对于原发T790M突变和20外显子插入突变作用有限。因此，在EGFR常见突变患者中，阿法替尼相比一代EGFR—TKIs并未体现出任何优势，毒性反而更大。针对少见突变患者，似乎为阿法替尼找到了一线新希望。其他第二代EGFR．TKIs的Ⅲ 期研究ARCHER 1050正在进行中。该项研究在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(Non．small celllung cancer，NSCLC)患者中开展，将Dacomitinib与吉非替尼进行比较，研究的主要终点是疾病PFS。

关于第三代EGFR—TKIs的研究最初主要集中在克服第一代药物治疗后T790M突变的耐药患者，其研究结果在近两年的肿瘤国际会议上成为关注的焦点。AZD9291为突变选择性不可逆的EGFR抑制剂，其在肿瘤实验模型中已经展现出对EGFR—TKI敏感型及T790M耐药突变NSCLC的疗效。AZD9291在一项I期多中心研究中进行了剂量递增队列和扩大队列研究。在205例可评估患者中，客观缓解率为53．0％。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率(67．0％)出现在240 mg剂量组，总疾病控制率为83．O％ 。在107例T790M 阳性患者中，客观缓解率为64．O％ ，在5O例T790M 阴性患者中只有22．0％。突变阳性患者总体疾病控制率为94．0％ ，突变阴性患者为56．0％。在69例客观缓解的T790M阳性患者中，65例患者在数据截止时对药物仍有反应，最长反应期为7．5个月 【21】。2015年ASCO大会报道了AURA试验在一线患者的治疗数据，总体客观缓解率达73．0％ ，12个月仍有72．0％ 的患者无进展生存，为后续开展针对一线患者的研究奠定了基础。未来将开展的FLAURA 和TIGER一1研究将阐明第三代EGFR-TKIs能否替代第一代药物在一线的使用。

4.3 EGFR．TKIs与化疗联合

在明确EGFR突变与EGFR．TKIs疗效相关之前，很多研究就开始探索TKI与化疗联合的问题，如IN．TACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入组非选择人群而未能得到阳性结果，虽然换药维持治疗模式(SAT．URN)或间插治疗模式(FASTACT—II)均有生存获益，但2014年ASCO会议公布的NEJ005研究证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并因此开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的Ⅲ期临床研究(NEJ009)，由此可见，同步联合治疗模式可能是提高一线治疗获益的优选【22】 。2015年在WCLC会议上国内学者报告了JMIT研究，该研究以EGFR高频突变的东亚人群为研究对象，对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行了探索，虽然0S尚未成熟，但培美曲塞联合吉非替尼的PFS为l5．8个月，相对于吉非替尼单药可带来将近5个月的PFS改善，且没有明显增加不良反应的发生率，这对EGFR敏感突变患者的一线治疗策略提供了一种新选择，同时，给EGFR突变患者的全程管理也带来困惑。

4.4 EGFR．TKIs联合抗血管生成药物

抗肿瘤血管生成治疗在与化疗联合的肺癌研究中已经取得很好的疗效，可以显著提高患者的客观缓解率和生存期。针对EGFR突变阳性的肺癌患者一线服用TKI能否通过联合抗血管生成药物提高疗效也成为一种期待。J025567是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于EGFR突变阳性的NSCLC的前瞻随机研究。研究发现，贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药比较，无进展生存期有显著的临床相关延长，中位PFS从9．7个月提高到16个月。联合治疗组总缓解率达到69．0％ ，疾病控制率达到99．0％ ，且该种联合方案未发现新的安全性事件。该研究还发现，贝伐珠单抗联合TKI不仅对21外显子有突变的患者有益，对19外显子缺失的患者同样有益【23】。此结果将EGFR突变人群的一线治疗的PFS进一步提高，生存获益值得期待。

4.5 ALK抑制剂

继EGFR激活突变与EGFR—TKI疗效相关的发现后，寻找NSCLC其他潜在的驱动突变并研制相应的靶点药物成为研究热点。2007年，两个独立研究组Soda等【24】 和Rikova等 【25】)同时发现了NSCLC中的另一驱动基因——棘皮动物微管相关蛋白4与间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)基因重排易位融合。这一融合基因作为一种组成性激活形式，驱动细胞内涉及受体酪氨酸激酶的三条主要信号通路(RAS／MEK／ERK，PI3K／AKT，JAK2／STAT3)活化，促进NSCLC的病理形成 【26】。随后，ALK阳性NSCLC分子亚型被确立DO]。通过计算机精确模拟化学结构而研发的针对ALK／MET／ROS．1靶点的小分子TKI药物克唑替尼，通过了临床前研究及临床逐期试验，证实其明显优于化疗的疗效及安全性 【26】。

ROFILE 1001和PROFILE 1005分别是克唑替尼全球多中心开放单臂I、Ⅱ期临床试验，相继于2006年、2009年启动，入组可评估疗效患者分别为143例、259例，结果显示，既往化疗失败的ALK重排NSCLC应用克唑替尼客观有效率高达60．0％(PROFILE 1001历时4年，历年报道有效率53．0％ ～61．0％ ，更新数据与其后PROFILE 1005有效率一致，均趋向60．0％)，PFS分别为9．7、8．1个月，1年生存率分别为75．0％ 、67．0％【27.28.29】，远高于单药化疗在总体人群中不足10．O％的缓解率、PFS仅2～3个月的疗效，且疗效获得迅速，半数观察者疗效发生于最初随访的8周以内。之后，两项Ⅲ期随机对照临床试验PROFILE1007、PROFILE 1014相继启动，分别研究二线和一线应用克唑替尼对比化疗治疗ALK阳性NSCLC的疗效。Shaw等 在《新英格兰杂志》报道了PROFILE1007研究结果，显示二线应用克唑替尼(173例)对比培美曲塞或多西他塞化疗(174例)总有效率为65．0％和20．0％ (P<0．01)，中位PFS为7．7和3．0个月(P<0．01)，克唑替尼组近1／3患者病灶缓解超过60．O％ ，中位PFS是化疗组的2倍多。Solomon等也在《新英格兰杂志》发表了PROFILE 1014的研究结果，证实一线克唑替尼(172例)对比顺铂为基础的化疗(171例)疗效更显著，总有效率为74．0％ 和45．0％(P<0．O1)，中位PFS 10．9和7．0个月(P<0．01)，化疗组疾病进展后可交叉至克唑替尼组，多数进展者仍在做生存随访，中位0s未到达。这一结果为2014年NCCN指南推荐克唑替尼一线治疗晚期ALK 阳性NSCLC奠定了基础。随着对ALK抑制剂耐药的研究，新一代ALK抑制剂也在不断研发。2015年5月美国FDA 常规批准了第二代ALK 抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)的上市。2015年l2月FDA快速批准了艾乐替尼(Alectinib)的上市。

第五章 总结与展望

随着生活水平的提高，癌症的发病率也相应的在增加，癌症就越来越严重地威胁着人类的生命。 肺癌靶向治疗为肺癌的治疗增添了一个新的领域，也给肺癌的治疗带来了新的希望。目前靶向治疗已经成为有效治疗中晚期肿瘤的重要手段，靶向治疗对肿瘤细胞具有较高选择性，毒副作用较轻而效果可能更好，这是靶向治疗有别于传统化学治疗的显著的优势之一。然而在临床肿瘤治疗长期应用中发现，单纯地依靠这些抑制肿瘤生长的抗体药物，疗效未能令人满意，因而需要我们积极的探索新的有效靶点，研发出新的靶点抗体药物，更有效的治疗肿瘤，相信抗肿瘤靶向给药系统的未来是光明的。相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其他相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。

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