缺血性脑卒中的分子机制研究

   

缺血性脑卒中是由于脑主要动脉的血流短暂或持久减少引起。大部分病例中血流减少是由于脑动脉被栓子堵塞或血栓形成所致。工业化国家每10万人中有250~400人发生脑缺血,死亡率大约30%,仍为第三大死因。脑缺血病理生理学方面研究的突破,使人们认识了脑缺血早期症状。在这些努力下,对脑缺血临床治疗取得成功。而与此同时,大量药物治疗却不能令人满意,说明脑缺血病人神经保护治疗并不象在动物实验中那样简单、明确。

1 谷氨酸受体：兴奋性氨基酸细胞毒作用途径  

以上说明谷氨酸受体激活后离子平衡的破坏、细胞内钙离子浓度增加,是梗塞灶内细胞死亡的主要原因。NMDA受体控制Ca2+、Na+、K+通道。在MCA阻塞而形成的永久或暂时梗塞的动物模型中应用NMDA受体拮抗剂发现有明显的神经保护作用。但受体拮抗剂的治疗时间窗非常有限,大约在动脉阻塞后1-2小时内。AMPA(突触后受体)控制Na+、K+

通道,AMPA受体或kainate受体介导Na+内流使膜静息电位去极化间接介导Ca2+内流;在脑局灶缺血梗塞区又发现新的谷氨酸受体metabotropic受体,该受体激活时可促进细胞内结合钙的释放。晚近研究发现metabotropic受体II和III亚型激活后具有神经保护作用[6]。

2 能量衰竭和兴奋性氨基酸细胞毒性作用因此拮抗metabotropic受体不但能发挥神经保护作用,同时也产生一些严重的后果如精神病、呼吸抑制、心血管功能障碍。这大概可以解释某些临床应用谷氨酸受体治疗失败的原因。因此应用超选择性(针对受体亚型如I型)受体拮抗剂治疗缺血性卒中临床才更安全。兴奋性氨基酸细胞毒作用可以直接导致急性细胞死亡,也可通过其他途径导致细胞凋亡。

脑组织对氧和葡萄糖的代谢需求远较其他组织为高,而且几乎只依赖氧化磷酸化过程来产能。脑局灶血流减少使物质转化(尤其是氧和葡萄糖)发生障碍。使维持离子梯度所必需的能量生成障碍[1]。因为能量缺乏,膜电位消失,神经元和神经胶质细胞去极化,并有谷氨酸从突触前神经末梢释放,胶质细胞和神经元对神经递质的再摄取一般均需耗能,结果兴奋性氨基酸被突触前膜再摄取受阻,导致细胞间隙谷氨酸累积,NMDA受体和metabotropic谷氨酸受体激活导致钙超载,通过PLC(磷脂酶C)和Ins(1、4、5)P3传递信号。这样Na+、Cl-通过一价离子通道进入神经元内,Na+、Cl-内流较K+外流多,因此水被动流入导致细胞水肿。水肿可影响梗塞灶周边区域的灌注,同时使颅内压增高、脑血管受压。卒中后数小时内病人CT和MRI的脑水肿影像对估计预后有重要意义。

血液动力学、能量代谢、离子变化对缺血范围的影响并不一致,在灌注缺损区中心,脑血流量只减少20%[2],而缺氧性去极化却发展非常迅速,脂肪和蛋白质分解、生物能衰竭后的微管解聚和体内离子平衡的破坏使细胞快速死亡[3]。在这些致命区和正常区之间存在半暗带,此区勉强保持血流以进行新陈代谢[4]。如果长时间不给予治疗,兴奋性细胞毒作用不断发展或继发性损害过程,如快速的去极化、缺血后炎症反应、细胞凋亡使该区迅速发展成梗塞灶。因此神经保护的根本目的是挽救半暗带。虽然有充足的证据证明人类卒中病人存在这个半暗带,但其范围和时间变化规律仍不十分清楚,其范围可能比较小,存在时间也比较短[5]。

3 炎症反应

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