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缺血性脑卒中的分子遗传学研究(二)
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毕业论文范文题目:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(二)
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缺血性脑卒中的分子遗传学研究(二)
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(二)毕业论文范文介绍开始:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究
程锦泉,刘建平,张仁利,庾蕾,彭绩在《卫生研究》中探讨内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因5’侧翼区-922A/G多态性与缺血性脑卒中关系。方法采用1∶1配比病例-对照研究设计,选择深圳市两家综合性医院的309例缺血性脑卒中患者为病例组,同时选择年龄、性别匹配的309例健康者作为对照。采用TaqmanMGB探针荧光定量PCR技术检测-922A/G变异,同时按照流行病学方法设计调查表进行问卷调查。结果-922A/G变异基因型(AA、AG、GG)频率缺血性脑族中组分别为78.96%、17.80%和3.24%;对照组基因型分布频率分别为85.11%、13.59%和1.29%。病例组的G等位基因频率(12.14%)明显高于对照组(8.09%)(P=0.018);携带至少一个G等位基因的基因型个体患缺血性脑卒中的风险为AA基因型的1.523倍(95%CI:1.005-2.309);条件logistic回归分析显示,在调整吸烟、饮酒、腰臀比、体重指数和高血压病史等因素的影响后,A-922G变异对缺血性脑卒中仍具有影响,OR为2.156,95%CI:1.081-4.299。结论eNOS基因-922A/G多表性可能与缺血性脑卒中的易感性有关联。
张祖煌,赵勇,马丽娟利用PCR和分子杂交技术对胱硫醚-β-合成酶(CBS)基因 T833C多态性在中国人群缺血性脑卒中患者(病例组,1 122例)中的分布进行检测和分析,并与无脑血管病变的人群(对照组,1 123例)进行比较.结果TT、TC、CC三种基因型的分布频率及833C等位基因频率在两组中均无明显统计学差异(P>0.05).提示CBS基 因T833C多态可能不是中国人群缺血性脑卒中的分子遗传学标记物。
陈甲,和儒林,朗莹,许志强在《中国循证医学杂志》中系统评价中国人群中N5,N10-亚甲四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677位点单核苷酸多态性(C677T)与青中年缺血性脑卒中易感性的相关性。方法计算机检索PubMed、EMbase、h e Cochrane Library(2013年第11期)、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data,收集相关中国人群MTHFR基因C677T多态性与青中年缺血性脑卒中关系的病例-对照研究,检索时限均为从各数据库建库至2013年11月。由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后,采用RevMan 5.2进行Meta分析,并采用Stata 12.0进行敏感性分析和发表偏倚评估。结果共纳入10个病例-对照研究,合计病例787例,对照766例。Meta分析结果显示:在青中年组(年龄60岁)中,携带T等位基因的人群相对于C等位基因的人群,缺血性脑卒中易感性增加[OR=1.42,95%CI(1.07,1.89),P=0.02];基因型为TT的人群缺血性脑卒中发病风险高于基因型为CC者[OR=2.11,95%CI(1.58,2.81),P0.000?01];显性模型中TT+TC基因型的人群发病风险高于CC基因型的人群[OR=1.97,95%CI(1.55,2.51),P0.000?01];隐形模型中TT基因型者发病风险同样高于TC+CC基因型者[OR=1.42,95%CI(1.13,1.77),P=0.003]。而在青年组(年龄45岁),显性遗传模型的TT+TC基因型者相对于CC基因型者显示出更高的发病风险[OR=1.66,95%CI(1.19,2.32),P=0.003]。结论 MTHFR基因C677T多态性与中国人群青中年缺血性脑卒中的发病具有显著相关性,677T的存在增加发病风险。
而本文将从缺血性脑卒中对青年、中老年的影响从以下几点进行探讨研究一、缺铁性卒中病因学与发展机制的进展,二、脑卒中的遗传流行病学,三、脑卒感基因的研究。
二、论文提纲
1. 引言
2. 缺血性卒中病因学与发病机制的进展
2.1缺铁性卒中的危险因素
2.2脑缺血与细胞死亡
2.3脑缺血脑损伤与氧化应激
2.4脑缺血脑损伤与炎性反应
2.5脑缺血时神经血管单元和血⁃脑屏障改变
2.6基质金属蛋白酶在脑缺血中的作用
2.7缺血性卒中的影像学研究
3. 脑卒中的遗传流行病学
3.1脑卒中流行病学概述
3.2脑卒中遗传学现状
4. 脑卒中易感基因的研究
4.1缺铁性脑卒中相关基因
4.2出血性脑卒中相关基因
三、参考文献
著作:
[1]杜怡萌,《现代诊断与治疗》, 2002, 13(4):221-223
[2]徐佳亮,何志义,李楠《中国卒中杂志》, 2009, 4(5):429-434
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[4]史从宁,王雅杰,赵运转,康熙雄,《中国全科医学》, 2014(30):3554-3557
[5]程锦泉,刘建平,张仁利,庾蕾,彭绩......《卫生研究》, 2008, 37(1):1-3
[6]张祖煌,赵勇,马丽娟,《山东医药》, 2006, 46(11):51-52
[7]陈甲,和儒林,朗莹,许志强,《中国循证医学杂志》, 2014(4):435-442
[8]方乐,王田蔚,邵延坤,杨宏《吉林大学学报(医学版)》, 2007, 33(2):310-313
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缺血性脑卒中的分子遗传学研究
(一)缺铁性卒中的危险因素
年龄、 性别、种族因素缺血性卒中发病率随 着年龄的增长而呈指数上升,好发于65岁以上人 群,40岁以下较为少见。但近年来青年脑卒中发生率呈上升趋势,占全部脑卒中发病率的5%~15%,主要与早发性动脉粥样硬化、动脉炎及血管发育异常等原因有关,其中男性随着年龄的增长呈高发趋势,可能与雌激素水平有一定关系。雌激素可减少线粒体活性氧自由基的产生,增加内皮舒缩功能,介导血管新生和调节自主神经功能。非洲和亚洲人种较其他人种更容易发生脑卒中,且不同种族动脉粥样硬化斑块的好发部位有所不同,白种人多发生颅外血管狭窄,而非洲和亚洲人则以颅内血管狭窄为主。
遗传因素在缺血性卒中发病中的 重要作用一直是病因学研究的热点。统计学研究表明,同卵双生较异卵双生者缺血性卒中发生率高65%, 有家族史者发生风险增加75%。从遗传学角度分析,脑卒中为一组多基因遗传性疾病,由多种危险因素叠加损害脑血管而发病。仅少数脑卒中是由单基因遗传缺陷所引起。(1)单基因缺血性卒中:①常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病(CADASIL)。为高外显率的单基因缺血性卒中最常见的病因,是成年起病、累及小动脉的非淀粉样变性、非动脉粥样硬化性的遗传性脑血管病。主要病理表现为小动脉血管平滑肌细胞变性及电子致密颗粒性嗜锇物质沉积于小动脉基膜,临床呈现反复发作的皮质下梗死、先兆偏头痛、进行性认知障碍和精神症状。其致病基因定位于19号染色体p13位点上,与Notch3基因突变有关。Notch3基因主要编码血管平滑肌细胞和外膜细胞上的一种跨膜细胞表面受体蛋白,由一含34个表皮生长因子(EGF)样串联重复区域组成的细胞外部分和一包含跨膜区域的细胞内片段构成,主要功能是参与调节血管平滑肌细胞增殖、分化和凋亡[1]。约80%的基因突变是由胞嘧啶(C)突变为胸腺嘧啶(T),使氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸所替代,但至今仍未发现其基因型与表型间的确切关系。病理性Notch3受体蛋白的异常聚集可干扰平滑肌细胞的生长发育,导致小动脉壁变厚和纤维化,血管内皮生长因子(VEGF)分泌减少,血管内皮细胞损害,脑血流自动调节(CA)功能障碍,从而诱发脑卒中。目前,虽然已经成功地制备出CADASIL转基因小鼠模型,但其作用机制仍不十分清楚,据推测许多基因突变并不影响受体信号。究竟是介导的信号缺乏还是该蛋白细胞外片段不能被有效清除,或是Notch3蛋白胞饮作用被阻断等,众多假 设均无最终定论。②镰状细胞病(SCD)。为儿 童脑卒中的常见病因,是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一组常染色体隐性遗传性疾病。基因突变使血红蛋白β链中N末端第6个氨基酸即谷氨酸被缬氨酸替代,形成异常血红蛋白S(hemoglobinS)。由于缬氨酸为非极性疏水,使血红蛋白溶解度下降,异常血红蛋白形成管状凝胶结构,红细胞扭曲成“镰刀状”而无法通过氧张力低的毛细血管,致血黏度增加,阻塞毛细血管引起局部组织器官缺血、缺氧,其结果是:脾大、胸腹疼痛,以及缺血性卒中等。若血红蛋白S为纯合子状态,即称为镰状细胞病。近年研究表明,镰状细胞病患者在20岁前脑卒中发生率分别为:美洲、非洲10%,欧洲4.10%,亚洲 6.70%; 无症状性脑梗死22%,且极易复发,复发率约为50%。主要累及大动脉,包括颈内动脉远端、大脑前动脉和大脑中动脉近端等,较常见梗死类型为分水岭梗死,亦可累及小动脉造成皮质下小梗死灶。大动脉和小血管均可累及的病理基础是 “镰刀状”红细胞和血管内皮细胞之间的异常相互作用,前者黏附于血管内皮上诱发局部炎性反应增强,同时内膜增厚,纤维母细胞和平滑肌细胞增生,促进血栓形成、血管内阻塞。早期联合经颅多普勒超声检查可筛选脑卒中高危儿童,尽早通过输血治疗能够显著降低脑卒中发生率。但因输血的不良反应,目前采用羟基脲或针对该病发病机制的抗炎症治疗正在研究之中。③Fabry病。为X⁃连锁隐性遗传性疾病,是青年脑卒中的主要病因之一。Rolfs等[2]对一组18~55岁原因不明的脑卒中患者进行基因检测,发现其中4.90%男性和2.40%女性存在α⁃半乳糖苷酶基因突变。该病主要由染色体Xq22基因突变引起α⁃半乳糖苷酶部分或完全缺乏,造成代谢底物三聚己糖神经酰胺不能分解,病理性堆积于血管壁、神经系统、心肌、肾脏、上皮组织、皮肤、眼睛等部位而致多脏器损害,既可影响大动脉,亦可累及小血管,多见于后循环脑梗死和白质病变。有研究表明,Fabry病与IL⁃6基因多态性、 内皮一氧化氮合成、Ⅴ因子和Z蛋白也有一定关联性,但确切的机制尚有待进一步深入研究加以证实。早期筛选并尽早给予酶替代疗法,有一定治疗前景。(2)多基因缺血性卒中:近年来许多关于缺血性卒中的遗传学研究正在进行,通过全基因组连锁分析法、候选基因研究及全基因组关联研究,以期发现与缺血性卒中密切相关的独立危险因素。但是,由于缺血性卒中的复杂性,迄今仍缺乏定论。①全基因组连锁分析。Gretarsdottir等采用全基因组连锁分析方法,对冰岛100个有2~6例脑卒中患者的家系进行观察分析,发现位于染色体5q12区的磷酸二酯酶4D(PDE4D)基因变异与缺血性卒中相关。其主要作用为降解第二信使环磷酸腺苷(cAMP),而环磷酸腺苷在血管平滑肌细胞和巨噬细胞增生及动脉粥样硬化稳定斑块形成方面发挥重要作用。进一步分析PDE4D基因单核苷酸多态性(SNP)显示,PDE4D基因与心源性卒中和大动脉粥样硬和268名正常对照者超过400×103个单核苷酸多态性的检测,其初步结果并未发现有任何单个区域对缺血性卒中有明显作用,但那些筛选出的有意义的单核苷酸多态性大多定位在已知的热点候选基因位点处或邻近该位点。全基因组关联研究需要大样本观察,价格昂贵,在未来数年缺血性卒中的全基因组关联研究中可能需要更多的国际多中心组织参加。
(二)脑缺血与细胞死亡
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