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缺血性脑卒中的分子遗传学研究(五)
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毕业论文范文题目:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(五)
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缺血性脑卒中的分子遗传学研究(五)
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(五)毕业论文范文介绍开始:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究
如果与其他心血管疾病分开考虑, 脑卒中是美国和英国位于第三位的死亡原因,紧随心脏病和癌症之后。脑卒中也是引起成人残疾的第一位原因,在存活者中,90%有不同的功能缺失。无论是给病人带来的痛苦还是治疗费用,脑卒中都给西方国家带来很大的负担。在美国,关于脑卒中直接和间接的费用估计超过500亿。整个欧洲,脑卒中引起早起死亡的寿命年数近600万。在欧盟,超过150万人死于心血管疾病,超过1/4是死于脑卒中。在英国,12%的人死于脑卒中,一般都死于脑卒中发生后的三周内。性别和种族对脑卒中的发病率有影响。男性首次脑卒中的发病率可比女性高30-80%。美籍非裔男性的发病率比白人高50%,美籍非裔女性则比白人高130%[18]。目前脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和第一位死亡原因,且发病有逐年增多的趋势。流行病学研究表明,中国每年有150万~200万新发卒中的病例,目前我国现存脑血管病患者700余万人,而这些患者当中约70%为缺血性卒中患者,他们有相当的比例伴有多种危险因素,是复发性卒中的高危个体。据2003年卫生部国家卫生服务总调查表明,卒中患者的直接住院费用达195.95亿元,加上门诊及自购药费用,卒中患者的直接医疗费用达到374.52亿,占同期我国医疗总费用和卫生总费用的比例分别为6.52%和5.68%[19]。从1993年至2003年间,卒中患者的直接医疗费用年平均增长幅度为18.04%,超过同期GDP增长8.95%的幅度。由于动脉血栓形成是全身性的,发生动脉血栓形成事件就意味着其他动脉也可能有相似的病理过程。在 CAPRIE 研究(氯吡格雷与ASA 治疗具缺血事件风险患者的对照研究)中的患者发现了这种现象,该研究人群中有26%的患者至少有两处血管床出现症状。在我国,脑卒中是严重威胁中老年人健康的疾病之一。其日益增高的发病率给社会和家庭带来了沉重的负担,特别是在北方地区[20]。所以,了解脑卒中的流行病学近况,推动脑卒中的临床研究,进行有效的预防和治疗,是当今医学界面临的重大课题。
(二)脑卒中遗传学现状
从遗传学角度脑卒中可分成单基因病和多基因病两大类。在脑卒中发生中,遗传与环境因素在脑卒中的发生中都发挥重要作用。寻找散发性脑卒中的易感基因、遗传性脑卒中的致病基因以及药物反应的个体遗传差异仍是近期研究热点。GWAS 大幅提升关联研究的可信度。9p21 区域的p16/CDKN2A 与p15/CDKN2B 附近及CDKN2B-AS(ANRIL)基因以及7p21.1 区域HDAC9 基因的易感位点与动脉粥样硬化脑卒中的相关性在不同研究中的得到了重复验证。此 外还发现6p21.1 区域以及LPA、PHACTR1 基因也很可能是动脉粥样硬化性脑卒新的易感基因。不同卒中亚型的遗传度存在显著差异(37.9% for all, 40.3% for LVD,16.1% for SVD),易感基因与脑卒中的相关性也存在亚型特异性。4q25 的PITX2 基因和16q22 的ZFHX3 基因是心源性脑卒中的易感基因,但不增加动脉粥样硬化性脑卒中的风险。遗传风险评分(genetic risk score) 有助于更客观准确评价脑卒中发病风险,临床可操作性更强。胶原蛋白基因突变导致颅内动脉瘤及脑小血管病的研究不断升温,其中以COL4A1 基因突变备受关注。近年来,多中心合作、多学科联合攻关模式的形成,技术平台不断完善提升,二代测序兴起并开始与GWAS 联合应用、MassARRAY、Haloplex靶向测序技术不断成熟推广,将助力脑卒中遗传研究快速发展[21]。
三、脑卒中易感基因的研究
脑卒中是严重威胁人类健康的疾病之一,具有发病率高、致残率高和死亡率高等特点。研究显示,遗传基因在脑卒中发病中起重要作用。动脉粥样硬化、高血压病、糖尿病、高血脂和心脏病等是脑卒中的危险因素,均与遗传有一定关系。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,缺血性脑卒中的易感基因主要与脂代谢、 炎症、内皮功能、凝血及纤溶系统、脑缺血再灌注损伤、血小板功能、肾素-血管紧张素系统等相关;出血性脑卒中的易感基因主要与高血压、炎症、血管损伤、凝血及纤溶系统、脑血管淀粉样变性等相关。脑卒中的易感基因是目前国内外研究的热点之一。本文对缺血性脑卒中和出血性脑卒中的易感基因进行综述。
(一)缺铁性脑卒中相关基因
遗传因素在缺血性脑卒中的病理生理方面起着十分重要的作用,但是其并非经典的孟德尔单基因遗传疾病,引起缺血性脑卒中的致病基因迄今仍不明确。近年来,对缺血性脑卒中候选基因的研究成为其遗传机制研究的重点。目前发现与缺血性脑卒中相关的易感基因主要与以下几个方面相关:(1)脂类代谢;(2)炎症反应;(3)内皮功能障碍;(4)凝血及纤溶系统;(5)脑缺血再灌注损伤;(6)血小板功能;(7)肾素-血管紧张素系统等。脂类代谢相关基因 1.载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)基因:ApoE通过多种途径影响AS的形成。ApoE对脂质运输和神经组织损伤的修复起重要作用,其多态性是人类多种疾病的决定因素。ApoE调节神经系统中胆固醇的动员和再分配,显著升高总胆固醇浓度,促使AS形成[1] ,进而发展为ACI[22]。因此研究ApoE和ACI的关系对阐明ACI的病因、发病机制及防治 有重要意义 。Apo结合和转运脂质,调节脂蛋白代谢关键 酶活性,稳定脂蛋白结构,在脂蛋白代谢中发挥重要作用,许多研究将Apo基因作为候选基因,常见的有ApoE、ApoA、ApoB和ApoH等基因。ApoB基因多态性与冠心病及ACI等相关;ApoH与血脂代谢紊乱、抗磷脂抗体、凝血功能异 常等缺血性脑卒中危险因素有关 。 2.氧化固醇结合蛋白相关蛋白-9(oxysterol-bindingprotein-relatedprotein9,ORP9)基因:ORP9基因与血脂异常和AS形成相关。ORP9参与神经酰胺和神经鞘磷脂的合成、 EPK酸化的调节。ORP9也参与体内葡萄糖和脂质代谢, 调节血糖及血脂水平。AS、高血糖、高血脂都是缺血性脑卒中的重要危险因素,因此ORP9可能对缺血性脑卒中的发病起作用,特别是ACI [23]。 3.过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ)基因:PPARγ基因多态性与糖尿病、肥胖及高血压等有关,这些均为缺血性脑卒中的危险因素,因此PPARγ基因多态性可能与缺血性脑卒中有关 。PPARγ参与细胞分化、能量代谢调节及炎症反应等。PPARγ配体激活单核巨噬细胞,增加CD36表达,使巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,ox-LDL)的摄取增加,诱导巨噬细胞形成泡沫细胞,从而促进AS形成。1.基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)基因:MMP与组织金属蛋白酶抑制剂(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases,TIMP)间保持功能上的动态平衡和相对的特异性。打破这种平衡将导致细胞外基质过分分解,产生病理损害。MMP-3与MMP-9对缺血性脑卒中有重要意义, 为有效防治该病提供新的理论依据及治疗靶点。促进内源性TIMP的表达、给予外源性TIMP,抑制MMP的表达可能成为缺血性脑卒中防治的新途径[24]。2.乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase-2,ALDH2)基因:ALDH2基因使NO产生更多,从而导致严重的缺血性脑卒中损伤症状。NO可作为第二信使、递质、细胞功能调节因子参与机体生理和病理过程。NO在一定范围内可舒张血管,抑制血小板黏附和聚集、平滑肌细胞增殖和迁移等,但在炎症损伤过程中过高的NO成为损伤因子,参与血管的非特异性炎症反应,加快了炎症的发生发展,加重了血管的损伤程度,使对脑血管损伤性更强的下级代谢产物过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite,ONOO-)进一步释放,从而导致炎症损伤过程进一步加重[25]。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase, MTHFR)基因:MTHFR基因的677位点突变可使MTHFR酶的活性下降,导致血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)浓度上升。在Hcy的代谢中,MTHFR活性降低或缺乏引起叶酸代谢障碍,进而影响Hcy转化为蛋氨酸,造成高同型半胱氨酸血症,导致缺血性脑卒中发生。可能的发病机制有:内皮细胞损伤、凝血功能异 常、血管平滑肌细胞增生和脂代谢异常。Hcy是一种细胞毒性氨基酸,导致血管内皮细胞DNA链的损伤,抑制细胞周期蛋白(cyclinA)的转录表达,使内皮细胞的再生受到抑制。Hcy激活核转录因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB),使肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactorα,TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1)、IL-6、IL-8等炎症因子释放。Hcy激活蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),使c-fos在血管平滑肌细胞中的表达增加,使血管平滑肌细胞增生[26]。Hcy影响凝血因子Ⅴ的活性,影响血小板聚集,使凝血功能异常。Hcy激活Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ因子,使内皮细胞表面凝血酶调节蛋白的表达及其活性受到抑制,减少Ⅴa、Ⅷa和凝血酶灭活。释放入血的Hcy主要以氧化形式存在,使脂蛋白沉积,巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。Hcy氧化产生过氧化氢, 对LDL进行氧化修饰形成oxLDL,损伤血管内皮细胞,增加AS的危险性。凝血及纤溶系统相关基因 1.血浆抗凝蛋白S(plasmaanticoagulantproteinS,PS)基因:在缺血性脑卒中的危险因素中,凝血机制紊乱受遗传因素影响较大,目前发现十几种与缺血性脑卒中有关的凝血系统基因多态性。人PS是抗凝血过程的关键因子,它与活化蛋白C(activatedproteinC, APC)结合后在Ca2+和磷脂的参与下激活丝氨酸蛋白酶,使FⅤa与FⅧa水解变性,抑制血栓形成。缺血性脑卒中家系成员PS基础水平较低,可能与缺血性脑卒中家系的易感性有关。缺血性脑卒中家系中与PS血浆水平低相关的基因型频率分布高、与PS血浆水平高相关的基因型频率分布低,从而导致家系成员PS基础水平低于正常人,这可能是缺血性脑卒中家系患病风险高的原因之一。 2.纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)基因:PAI-1通过影响血浆纤溶水平参与缺血性脑卒中的发病过程。对于女性缺血性脑卒中患者,其发病与PAI-1基因多态性关系更为密切,雌激素影响纤溶功能,在绝经后随雌激素下降而减弱。 脑缺血再灌注损伤相关基因 脑缺血及再灌注损伤后形成脑水肿,随着脑水肿的进行性加重,颅内压增高。血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)由脑毛细血管内皮细胞及其紧密连接、基膜和胶质细胞足突组成,其损害在脑水肿的形成中起重要作用,是一种膜系统受损的结果。血小板功能相关基因 血小板功能主要通过测定血小板聚集率、黏附力等指标来评定,血浆β-血小板球蛋白(β-thromboglobulin,β-TG)、血小板第四因子(plateletfactor4,PF4)、血浆血栓烷B2(thromboxaneB2,TXB2)、血浆血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)、P选择素(CD62p)可反映血小板是否处于活化状态[27]。
(二)出血性脑卒中相关基因
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