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缺血性脑卒中的分子遗传学研究(四)
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毕业论文范文题目:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(四)
,论文范文关键词:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(四)
缺血性脑卒中的分子遗传学研究(四)毕业论文范文介绍开始:
缺血性脑卒中的分子遗传学研究
血⁃脑屏障的概念 神经血管单元作为脑卒 中的概念模型,血⁃脑屏障对维持其完整性至关重要。大量研究表明,在脑缺血过程中伴随的炎性级联反应可破坏血⁃脑屏障的完整性,尤其是炎性细胞因子刺激脑组织产生的各种蛋白水解酶对血⁃脑屏障的损伤越来越受到关注。血⁃脑屏障由内皮细胞、细胞间紧密连结(TJs)、星形胶质细胞、周细胞以及基膜等共同组成,脑血管内皮细胞与其周围的血管 神经单元的其他成分共同诱导并维持其结构的完整性。周细胞位于血管内皮细胞外侧,并与之紧密相连,共同被30~40nm的基膜所包裹;基膜与星形胶质细胞足突膜相邻,包绕脑毛细血管。周细胞与内皮细胞紧密相邻,共享基膜,对稳定脑毛细血管结构、血管形成,以及调节血⁃脑屏障至关重要,然而,鲜有资料显示周细胞对维持血⁃脑屏障稳定性的重要意义。(1)体外模型的建立:1973年,首次建立了血⁃脑屏障的体外模型,随后,通过细胞培养相继建立起各种不同的血⁃脑屏障体外模型。由于脑血管内皮细胞在体外培养时易失去其特有的性质,以及神经血管单元在血⁃脑屏障中发挥着重要作用,因此,共培养取代了单一的内皮细胞培养方法。目前,体外研究所使用的血⁃脑屏障模型多采用胶质细胞与血管内皮细胞共培养。研究表明,缺氧⁃复氧时可导致血⁃脑屏障通透性增加,其紧密连接结构蛋白咬合蛋白(occludin)和闭锁小带蛋白1(ZO⁃1)等表达水平显著下降,而且,在原代周细胞、星形胶质细胞与内皮细胞共培养建立的血⁃脑屏障体外模型中,紧密连接蛋白表达水平显著高于缺乏旁细胞或星形胶质细胞的血⁃脑屏障模型。内皮细胞主要表达葡萄糖转运蛋白1、释放转运体P⁃糖蛋白和多药耐药蛋白1。在这一新型体外培养模型的共同培养基中首次加入了周细胞,将会为我们进一步认识血⁃脑屏障的病理学、生理学、药理学,以及候选神经保护剂大有裨益[12]。(2)在体模型的建立:通过测量各种神经保护药物对体内外血⁃脑屏障模型的透过系数,反映药物对血⁃脑屏障的通透性。其中亲水性小分子在被动扩散或外排泵配体作用下可透过血⁃脑屏障,如抗心力衰竭药物地高辛透过血⁃脑屏障的系数极低,而通过脂质自由扩散调节的药物如咖啡因、安替比林则有较高的分子透过率。脑缺血导致的血⁃脑屏障破坏主要表现为结构破坏,电子显微镜观察可见内皮细胞紧密连接距离增加并发生功能障碍,如脑水肿、白蛋白渗漏等。血⁃脑屏障通透性增加可造成脑损伤,但若利用它的短暂性开放提高神经系统药物通过率,则有望解决目前中枢性治疗药物难以到达靶部位的难题。目前,可通过各种监测手段比较准确地测定血⁃脑屏障损伤程度及范围,例如:检测紧密连接蛋白表达量及表达时间,可了解紧密连接情况;分析伊文蓝(EB)或白蛋白渗出量可获知血⁃脑屏障损伤程度[13]。
(六)基质金属蛋白酶在脑缺血中的作用
大多数基质金属蛋白酶不是恒定表达,但是有许多因素可以刺激其基因转录如生长因子、炎性细胞因子、致癌基因产物、细胞与细胞外基质或细胞与细胞间相互作用等。基质金属蛋白酶催化区中的锌原子与前肽区中的半胱氨酸残基相连接,使其以非活性状态存在,当激活因子使半胱氨酸与锌之间的连接破坏时,催化区暴露,即可通过自身及酶催化作用清除前肽区,其中激活基质金属蛋白酶前体的重要活性物质即纤溶酶原;细胞膜型基质金属蛋白酶的激活也需要切除前肽区,但它是由丝氨酸蛋白酶(serineprotease)中的弗林蛋白酶(furin)催化的。脑缺血后基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶 抑制剂的表达变化 通常两种类型的刺激能够引 起大脑缺血即:大脑中动脉结扎造成的局灶性缺血;主动脉结扎导致的全脑缺血。基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂的表达取决于缺血模型及缺血时间(表3)。注射MMP⁃9抑制剂小鼠和MMP⁃9基因敲除小鼠实验结果显示,MMP⁃9对全脑缺血小鼠有毒害作用]。外源性MMP⁃9可导致海马组织切片和培养的大脑皮质神经元死亡。目前,对MMP⁃9引起神经元的死亡机制并不十分清楚,可能对神经元与细胞外基质间的相互作用产生影响。MMP⁃3可通过调控细胞表面凋亡细胞受 体与其Fas⁃Fas配体系统的相互作用,以及增加胰岛素样生长因子(IGF)和神经生长因子(NGF)活性而发挥神经保护作用。大鼠短暂性全脑缺血3d后,神经元和星形胶质细胞TIMP⁃1表达水平即显著升高。由于TIMP⁃1对MMP⁃9有可调控闭合小环蛋白[14]。
(七)缺血性卒中的影像学研究
常规CT是早期出血性卒中的主要影像 学诊断方法,广泛应用于急性脑血管意外的诊断;但其依赖组织密度的对比强度,虽能够及时明确诊断,但是对于发病时间<24h的急性脑缺血其诊断的灵敏性及特异性均较低。最新临床治疗方案要求:缩短缺血性卒中诊断的时间窗,即从以往仅反映形态学改变提前至功能代谢改变水平。根据Lo等提出的脑血流动力学缺血半暗带学说,脑血流灌注正常或轻度降低而血流通过时间延迟的区域,定义为缺血半暗带区。CT灌注成像(CTPI)技术由于成本效益、实用性及联合CT动脉血管造影(CTA)的优势,以及成像速度快、适宜急诊应用,是目前临床最为常用的检查方法;对于累及大脑半球或梗死灶范围较大的脑卒中患者,CT扫描可明确定位梗死面积、梗死灶中心及缺血低灌注区范围[15]。通过MRI技术,诸如DWI、PWI、T2WI等多序列 和多参数成像,不仅可为临床提供准确的解剖学信息,还可通过质子磁共振波谱(1H⁃MRS)和化学位移成像在脑缺血的超急性期和急性期检测乳酸(Lac)和N⁃乙酰天冬氨酸(NAA)的代谢变化。扩散张量成像则可通过表观扩散系数(ADC)和部分各向异性(FA)等参数显示半暗带中心区和边缘扩散受限的程度,以及细胞细微结构的破坏程度。通过分子影像学检查技术,如标记膜蛋白磷脂结合蛋白Ⅴ(annexinⅤ)可显示半暗带区神经元凋亡情况;功能影像学血氧饱和依赖技术可了解半暗带区神经网络功能障碍情况以及机制[16]。总之,运用先进的MRI检查技术有望进一步阐明缺血半暗带区的病理生理学机制,尤其对脑卒中临床治疗产生有利的影响。此外,新兴成像技术的不断发展,如同步辐射光源成像已逐步实现从离体到在体组织的微米级微血管的观察,今后有望进一步阐明缺血性卒中不同病理阶段的微血管改。随着磁共振扫描硬件设备和软件序列 水平的提高和开发,在常规MRI依赖形态学和信号 异常的诊断基础上,一些能够反映中枢神经系统生化代谢及功能的MRI新技术极大地拓展了其临床诊断范围。广义的功能MRI(fMRI)技术包括扩散加权成像(DWI)、灌注成像(PWI)、血氧水平依赖(BOLD)、扩散张量成像(DTI)、磁共振波谱成像(MRSI)、内源性示踪剂的动脉自旋标记(ASL)和磁敏感加权成像(SWI)等,其中大多数技术已成为临床常规诊断方法。磁敏感加权成像是近年发展起来的基于各种组织磁化率差异而进行成像的一种新型技术方法,对显示静脉病变十分有效。由于它对去氧血红蛋白、正铁血红蛋白、含铁血黄素等物质具有极高的灵敏性,是目前可以检测微量出血最为灵敏的诊断技术[17]。
近10年来对缺血性卒中病因学和发病机制的研究已经取得了一些进展:在遗传因素方面,目前已经认识到大多数缺血性卒中为多基因遗传、多种危险因素叠加损害脑组织所致;在发病机制方面,虽然对钙离子、能量代谢、兴奋性氨基酸等的研究还在继续,但越来越多的注意力已开始关注脑缺血后活性氧和炎性反应,特别是对其转导通路进行的深入研究;同时,随着对神经血管单元的逐步了解,由过去集中于对单一神经元损伤和死亡的研究转向现在对神经血管单元进行整体研究的趋势。对于脑缺血研究进展的另一特点是充分应用分子影像学诊断技术对缺血脑组织进行更为详细的实时动态观察。
二、脑卒中的遗传流行病学
(一)脑卒中流行病学概述
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